日本人の非結核性抗酸菌症の疫学

Epidemiology of Adults and Children Treated for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease in JapanKiyohiko Izumi1*, Kozo Morimoto1,2*, Naoki Hasegawa3, Kazuhiro Uchimura1, Lisa Kawatsu1, Manabu Ato4, and Satoshi Mitarai1,51The Research Institute of Tuberculosis and 2Fukujuji Hospital, Japan Anti-Tuberculosis Association, Tokyo, Japan; 3Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan; 4Leprosy Research Center, National Institute of Infectious Diseases, Tokyo, Japan; and 5Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki, Japan
AnnalsATS Volume 16 Number 3|March 2019

非結核性抗酸菌症（NTM-PD）は、慢性の感染症で予後が悪いことが知られています。NTM-PDの治療には、複数の抗菌薬を少なくとも1年間服用する必要があり、副作用を伴うことが多いのです。さらに、推奨される治療を完了した後も、再発や再感染が多くみられ、生活の質の低下(Respirology 2016;21:1015–1025.)や高額な医療費(Eur Respir J 2017;49:1602109.)につながることがあります。現在、NTM-PDは世界的な公衆衛生上の脅威として認識されており、世界中でNTM-PDの症例数が増加していることが報告されています(Int J Tuberc Lung Dis 2014;18: 1370–1377.)(Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367–416.)。しかし、国レベルでNTM-PDのサーベイランス体制を整えている国は非常に限られているため、人口ベースの研究はほとんど行われていないのが現状です。

欧米諸国では、これまでに実験室のデータを用いて、県レベルや国レベルでのNTM-PDの疫学を推定した研究や、健康保険の請求データに記録されている国際疾病分類（ICD）コードを用いた研究が行われてきました。これらの研究で推定された発生率は、デンマークの人口10万人当たり1.08人(Am J Respir Crit Care Med 2010;181:514–521.)からオレゴン州の人口10万人当たり5.6人(Ann Am Thorac Soc 2015;12:642–647.)の範囲であり、年間有病率はカナダのオンタリオ州の人口10万人当たり9.08人(Emerg Infect Dis 2017;23:1898–1901.
)から米国の高齢者の人口10万人当たり47人(Am J Respir Crit Care Med 2012;185:881–886.)の範囲でした。日本の研究では、世界的に見てもNTM-PDの発生率と有病率が最も高いことが報告されており、2014年の発生率は人口10万人当たり14.7人(Emerg Infect Dis 2016;22:1116–1117.)、2005年の死亡データを分析した別の研究では有病率が人口10万人当たり33-65人(Ann Am Thorac Soc 2014;11:1–8.)という結果が示されています。これらの研究は重要な知見を提供していますが、対象とする人口が限られているという限界があります。したがって、日本におけるNTM-PDの疫学的状況の全国的な概要は不明確なままです。

2011年、国民健康保険の請求データを含む日本の国民データベース（NDB）が研究目的で利用可能になりました。筆者らは、NDBの健康保険請求データを用いて、2011年におけるNTM-PDの発生率と有病率の全国的な概要を把握し、患者の特性とその地理的分布を記述することを目的としました。

方法

本研究は、NDBで収集された全国の健康保険請求データを用いた人口ベースの横断研究です。2009年9月から2014年12月の間に、NTM-PDに関連する国際疾病分類第10版（ICD-10）コードA310とA319のいずれか一方または両方が付与された入院患者と外来患者の全ての請求データを抽出しました。確定診断を待つ症例（「NTM-PD疑い」の症例）に割り当てられた「主要フラグ」付きの請求は、解析から除外しました。抽出されたデータには、性別、年齢、ICD-10コード、医薬品コード、医療機関の住所が含まれていました。個人識別情報は収集されず、NDB登録者は暗号化された識別子で特定されました。識別子は、NDBデータ提供者（厚生労働省）によって発行されたものです。本研究では、検査および放射線情報は利用できませんでした。

NTM-PDの症例は、NTM-PDに関連するICD-10コードが付与されたNDB登録者に対して少なくとも1件の請求があり、かつ以下のいずれかの治療レジメンの開始が示された請求が少なくとも1件ある場合に定義しました：1）マクロライド、リファマイシン、およびエタンブトール、2）マクロライドとリファマイシン、または3）マクロライドとエタンブトール。これらの薬剤の組み合わせは同時である必要はありませんでした。

「2011年のNTM-PDの発生例」は、上記のように定義されたNTM-PDの症例のうち、2011年1月から2011年12月の間に請求があったが、2011年以前にはなかったものと定義しました。2011年の発生率は、発生例の総数を2011年の推定人口で割って算出しました。

結果
2011年のNTM-PD症例の発生率と有病率 2009年9月から2014年12月の間に、NTM-PDに関連する請求が少なくとも1件発行された個人の記録が、NDBから合計374,603人分抽出されました（図1）。

このうち、2011年に請求がなかった230,778人と、抗酸菌薬の組み合わせを受けていなかった106,762人を除外したため、筆者らの症例定義に基づくと、2011年には治療を受けている有病NTM-PD症例が合計37,063例（人口10万人当たり29.0例、95％CI：28.7-29.3）、治療中の発生NTM-PD症例が11,034例（人口10万人年当たり8.6例、95％CI：8.5-8.8）特定されました。

性別および年齢階級別の発生率と有病率を図2に示します。両性ともに、発生率と有病率は年齢とともに増加する傾向があり、40-49歳および50-59歳の年齢層で急激に増加していました。しかし、男性では80歳以上の年齢層で発生率と有病率がピークに達したのに対し（発生率：人口10万人年当たり29.0例、95％CI：27.1-31.1、有病率：人口10万人当たり71.5例、95％CI：68.5-74.7）、女性では70-79歳の年齢層で最も高い率が観察されました（発生率：人口10万人年当たり33.4例、95％CI：32.1-34.7、有病率：人口10万人当たり118.7例、95％CI：116.2-121.3）。80歳以上を除くすべての年齢層で、女性の発生率と有病率は男性よりも高くなっていました。言い換えれば、極めて高齢のNDB登録者では、女性と男性の発生率比が1を下回ったことになります（表E2）。

NTM-PD患者の特徴 発生NTM-PD症例と有病NTM-PD症例のいずれにおいても、女性の割合が男性よりも高くなっていました（発生例の69.6％［11,034例中7,508例］、有病例の73.0％［37,063例中26,787例］）。平均年齢は、発生例で69.3歳（標準偏差［SD］：±12.3）、有病例で68.6歳（SD：±11.3）でした（表1）。発生例と有病例の80％以上が60歳以上の者から特定されました。

20歳以上の発生NTM-PD症例における併存疾患を有する者の分布を図3および表E4に示します。最も多かった併存疾患は気管支拡張症（2,273例［23.5％］）で、次いで間質性肺炎（957例［9.9％］）、関節リウマチ（853例［8.8％］）の順でした。しかし、併存疾患の割合には男女間で有意な差が見られ、女性では気管支拡張症が最も多かったのに対し、男性ではCOPD、気管支拡張症が同程度に多くなっていました。関節リウマチを除いて、他のすべての併存疾患の割合は、男女ともに年齢とともに増加する傾向がありましたが、年齢による増加は男性の方が女性よりもはるかに顕著であり、この傾向はCOPDと肺結核後遺症で特に顕著でした（図3、右パネル）

考察の一部
NTM-PD患者の特徴 本研究におけるNTM-PD症例の年齢分布は、日本と海外で実施された先行研究と同様で、患者の大多数が高齢者であり、併存疾患などのリスク要因を有する傾向がありました。既報のとおり、NTM-PD症例では構造的肺疾患や関節リウマチが多くみられました。しかし、性別の割合は世界の地域によって差があるようで、北米と東アジアでは女性の割合が高く、欧州では逆の傾向が見られています(Clin Chest Med 2015; 36:13–34.)。筆者らの結果は北米と東アジアの研究と一致していましたが、女性の割合ははるかに高く、患者ははるかに高齢でした。
興味深いことに、本研究では、極めて高齢の患者では女性と男性の発生率比が逆転していました。筆者らの知る限り、このような傾向は日本では以前観察されたことがありません。閉経後の女性は、疾患や社会的要因の背景にある性ホルモンによって制御される防御免疫の障害により、NTM感染およびNTM-PDの発症リスクが高くなる可能性が示唆されています。しかし、筆者らの知見は、これらの要因が女性における発症を早めるだけである可能性を示唆しているのかもしれません。逆に、男性では加齢に伴って大幅に増加する様々な併存疾患が、高齢層における男女比の逆転を説明している可能性があります。日本は世界で最も高齢化が進んだ国であることを考えると、筆者らのデータは、他の国が将来のNTM-PD状況を予測するのに役立つでしょう。

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女性の疾患という認識が強かったですが、80歳以上になると男性の方が併存症の影響を受けて女性よりも多くなるようですね。 異質性の高い疾患ですし、風土の影響も受ける病気なので、本邦の疫学を提示することは非常に重要と考えられます。

RA以外の膠原病がNTMの有病率に影響を与えないのか興味があります。