新型コロナのリアル 後編 の前半
こんにちは。いかがお過ごしでしょうか？新型コロナウイルス感染症のワクチン推奨が出ました。記事を書いている途中ですが、急いで前半だけ配信します
新型コロナのリアル中編はこちら
定点医療機関当たり患者報告数 第 41 週(10 月 7 日~10 月 13 日)
現在、流行期ではありません
以下は東京都のデータです
感染して発症した患者数は現在、ほぼ最少です
東京都の定点医療機関当たり患者報告数は、定点当たり 1.80 人と前週(2.45 人/定点)から減少しています(図 1)
同じ間隔で流行を繰り返すと仮定すると、次のピークは2025年正月明けと予想できます
入院患者数は流行を重ねるほど少し増加する傾向にある
2024年1月よりも7月の方がCOVID-19による入院患者数は多い。現在、患者数が最少にもかかわらず入院患者数は少し増加か
全年齢層でCOVID-19患者数は減少しているので誰が入院しているかは不明です
日本で流行している変異株。KP3.3↓XEC出現
最も流行していた 変異株KP3.3 は7月以降減り続け、8月から増加してきたKP3.1.1 に10月になってから追い越されました
注目されているのは9月末から増え始めたXECです
東京都と大阪府の報告を追加で掲載します。こちらは、少し結果が遅れます
変異株はKP.3 が86.2%です。JN.1、XEC、KP.2 は減少。判別不能の組み換え体が少数増加。ただし全検査数29件と少ないため検査バイアスがあります
大阪府は10/7~10/13の期間、KP.3系が4件、その他の組替え体１件の合計5件。
変異株XEC の特徴
変異株XEC は、KS.1.1とKP.3.31の組み換え体で、ヨーロッパと北米で急速に増加し始めています (下図のオレンジ線)
今年の7月までに検出されたオミクロン変異株の総数はとても多い (下図)
XECの構造：組み換えが、KS.1.1（JN.13.1.1.1）とKP.3.3（JN.1.11.1.3.3）のスパイク蛋白 S1 のN末端ドメイン (NTD) と受容体結合部位 (RBD) で起きました。ゲノムのブレイクポイントは21,738-22,599 です
ブレイクポイント領域 (21,738-22,599) は黄色で示される。Ref1
伝播力（実効再生産数）： XEC の相対的な実効再生産数は、現在主流のKP.3.1.1よりも大きい。これはつまり、XECが、次の主流な株となるポテンシャルを持っている株であることを示唆します
下：2024 年 1 月 1 日から 2024 年 9 月 19 日までの米国、英国、フランス、カナダ、ドイツにおける対象変異体の推定流行動向。国は、検出された XEC シーケンスの数が多い順に並べられています。線、事後平均、リボン、95% 信頼区間
Ref2
受容体ACE2 との結合：Markus Hoffmannラボの結果で、XEC の S タンパク質は、JN.1 および KP.3.1.1 S タンパク質と同様の効率で ACE2 と結合しました
293T 細胞に、示された S タンパク質 (または S タンパク質なし、コントロール) の発現プラスミドを導入し、その後、可溶性ヒト ACE2 への結合についてフローサイトメトリーで分析しました。単一サンプルで実施した 3 つの生物学的反復の平均を示します。ACE2 結合は、S タンパク質細胞表面発現に対して補正され、参照として JN.1 S タンパク質を使用して正規化されました (=1)。エラー バーは、平均の標準誤差 (SEM) を示します。統計的有意性は、ウェルチ補正による両側スチューデント t 検定によって評価されました (p > 0.05、有意ではない [ns]) Ref1
細胞侵入の分析：Markus Hoffmannラボは、SARS-CoV-2 の細胞侵入と中和を研究するための確立された代替システムである S タンパク質を含む擬似ウイルス粒子 (pp) を使用しました。JN.1 (JN.1pp)、KP.3.1.1 (KP.3.1.1pp)、または XEC S タンパク質 (XECpp) を含む擬似ウイルス粒子は、同等の効率で Vero 腎細胞に侵入しましたが、KP.3.1.1pp および XECpp は Calu-3 肺細胞への侵入が減少しました
示された S タンパク質を持つ擬似ウイルス粒子を Vero (アフリカミドリザル、腎臓) および Calu-3 (ヒト、肺) 細胞に接種し、接種後 16 ～ 18 時間で細胞ライセート中のウイルスコード化ホタルルシフェラーゼの活性を測定することによって細胞侵入を分析しました。それぞれ 4 つの技術的複製で実行された 5 回 (Vero) または 6 回 (Calu-3) の生物学的複製の平均データを示します。エラー バーは SEM を示します。データは JN.1pp の細胞侵入に対して正規化されました (1、破線に設定)。統計的有意性は Welch 補正による両側 Student t 検定によって評価されました (p > 0.05、有意ではない [ns]、p 0.05、*、p 0.01、**、p 0.001、***) Ref1
擬似ウイルス感染アッセイでは、KP.3.1.1 および XEC の感染力が KP.3 よりも有意に高い。さらに、KP.3に比したXECの感染力価の上昇は、S:F59Sに起因していると判断されました
HOS-ACE2/TMPRSS2細胞を、KP.3およびKP.3.1.1の各Sタンパク質を持つ擬似ウイルスに感染させました。ウイルスの量は、HIV-1 p24カプシドタンパク質の量に正規化されました。KP.3.1.1の感染率をKP.3の感染率と比較します。水平の破線は、KP.3の感染率の平均値を示しています。アッセイは4回実施し、4回の独立したアッセイの代表的な結果を示しています。提示されたデータは、平均±SDとして表されます。各点は、個々の反復の結果を示しています。KP.3との統計的に有意な差は、両側スチューデントt検定によって決定され、KP.3との統計的に有意な差（P < 0.05）は赤いアスタリスクで示されています。Ref2
中和試験： XBB.1.5ブレイクスルー血清とJN.1感染回復血清の場合、XECとKP.3.1.1の中和抵抗性は同程度でした
以下の回復期血清が使用されました：(図左) XBB.1.5 に感染した完全ワクチン接種者の血清（2 回接種 1 人、3 回接種 3 人、4 回接種 5 人、5 回接種 3 人、6 回接種 1 人。最後のワクチン接種から感染までの期間、44～691 日、検査後 15～46 日。合計 n=13。平均年齢: 44.1 歳、範囲: 15～74 歳、男性 30.8%）、(図右) JN.1 に感染した者（2 回接種 1 人、3 回接種 2 人、7 回接種 2 人、ワクチン歴不明 7 人。最後のワクチン接種から感染までの期間、34～958 日、検査後 13～46 日。合計 n=12。平均年齢: 69.3 歳、範囲:試験は、KP.3.3に感染した完全ワクチン接種者（3回接種5人、4回接種4人、5回接種5人、6回接種1人、最終接種から感染までの期間208～929日、検査後13～45日。合計n=15、平均年齢48.1歳、範囲28～87歳、男性46.7%）とKP.3.3の完全ワクチン接種者 (下図)（3回接種5人、4回接種4人、5回接種5人、6回接種1人、最終接種から感染までの期間208～929日、検査後13～45日。合計n=15、平均年齢48.1歳、範囲28～87歳、男性46.7%）を対象に実施されました。各血清サンプルのアッセイは4回繰り返して実施し、50%中和力価（NT50）を決定しました。各点は1つのNT50値を表し、中央値と95%信頼区間が表示されています。括弧内の数字はNT50値の幾何平均を示しています。水平の破線は検出限界（40倍）を示し、図には、NT50値が検出限界を下回る血清ドナーの数が表示されています（各変異体のバーとドットの下）。
検出限界を下回る中和力価は、力価40として計算されました。KP.3およびKP.3.1.1に対する統計的に有意な差は、両側ウィルコクソン符号順位検定によって決定されました。 KP.3およびKP.3.1.1に対するNT50の倍数変化は、各個人から得られた反転NT50の比率の平均として計算されます。KP.3に対する倍数変化は、「X」で示され、その後にKP.3.1.1に対する倍数変化が続きます。黒と赤の数字は、統計的に有意な差があるKP.3およびKP.3.1.1に対する倍数変化を示します。灰色の数字は有意差がないことを示します。Ref2
KP.3.3ブレイクスルー血清の場合、XECは、KP.3.1.1よりも統計学的な有意差をもって高い中和抵抗性（1.3倍）を示しました。さらに、S:T22NとS:F59Sの両方の変異が、この中和抵抗性に寄与していました
次に、新しいJN.1適応mRNAワクチンブレトバメラン（BioNTech/Pfizer、ドイツ、マインツ）3が、KP.3.1.1ppとXECppの中和活性も高めるかどうかを調べた。最初のコホートは33人の健康な個人で構成され、ワクチン接種前と21日後に血漿中の中和活性を測定した。さらに、JN.1ブースターワクチン接種を受けていないが、ドイツでKP.3.1.1の蔓延が高かった2024年夏に感染した14人の個人からなる別のコホートを含めた (下図右)。 JN.1ブースターワクチン接種前は、中和（幾何平均力価、GMT）はJN.1pp（GMT=417）で最も高かったのに対し、KP.3.1.1pp（GMT=85）およびXECpp（GMT=75）の中和はそれぞれ4.9倍および5.5倍低い（下図左）
ブースターワクチン接種の3週間後、KP.3.1.1pp（GMT=1300）およびXECpp（GMT=840）の中和はJN.1pp（GMT=2430）と比較して低いままでした（それぞれ1.9倍および2.9倍）（下図中央）というか、ブースター接種をしても期待値まで抗体価の上がらない人たちがいます。○は一人ずつのデータです。
2つのコホートが分析されました。コホート1 = 33人、サンプリングはJN.1ブースターワクチン接種の前と21日後に実施されました。コホート2 = 2024年夏に最近SARS-CoV-2に感染した14人。示されたSタンパク質を含む擬似ウイルス粒子は、Vero細胞に接種する前に血漿希釈液でプレインキュベートされました。擬似ウイルス侵入の相対的阻害は、血漿なしでインキュベートした粒子を対照として使用して計算されました（= 0％阻害）。個々のNT50（中和力価50）値は、非線形回帰モデルを使用して各血漿に対して決定され、幾何平均力価（GMT）はそれぞれのサンプルグループに対して計算されました。検査した最低血漿希釈度 (破線) と閾値 (検出下限値、LLOD、灰色の網掛け部分) が示されています。NT50 値が 12.5 (LLOD) 未満のサンプルは陰性と見なされ、手動で値 1 が割り当てられました。示されているのは、GMT (水平の黒線と数値で表示)、応答率、および JN.1pp と比較した中和の倍数変化です。データは、4 つの技術的複製で実行された単一の実験から得られた。Ref1
変異株ごとに示すグラフに変更すると、ブースターワクチン接種の3週間後、中和は3つの系統すべてで増加しました（5.8～13.8倍）
ブースター接種をしても期待値まで抗体価の上がらない人たちは、接種前はもっと抗体価が低かった (共に下図)
Ref1
変異株XECの特徴まとめ
変異株 XECの特性を評価した論文
Ref 1. Impact of JN.1 booster vaccination on neutralisation of SARS-CoV-2 variants KP.3.1.1 and XEC. 著者: Prerna Arora ..., and Markus Hoffmann.
Ref 2. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 XEC variant. 著者: Yu Kaku, ....., , Kei Sato. 東大医科研
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