【融解胚移植】ホルモン補充療法周期 vs 自然周期~「黄体無き妊娠」問題の果てに
～個別の治療相談等はご免除ください！～
凍結融解胚移植周期での子宮内膜の作り方には、大きく
①ホルモン補充療法周期（ホルモン剤で内膜を準備していく）
②自然排卵周期（自前の排卵に合わせて凍結胚を移植していく）
の2パターンが存在します。
僕が不妊治療の研修を受けていたころは
「ホルモン補充療法周期と自然排卵周期は成績は同点なので、簡単かつ移植日を自由に動かせる（=クリニックとしては休診日の胚移植から逃げられる）ホルモン補充療法周期最強！」
と教わりました。
ところが今（2024/11）や時代は流れに流れ、例えば2024/11のこの論文などには
「～～、this approach（＝ホルモン補充療法周期のこと） should perhaps be restricted to women with premature ovarian failure undergoing oocyte donation.」
（ホルモン補充療法周期は、卵子提供を受ける早発閉経の患者のみの使用に制限されるべきであろうと考えられる）
と記載されるまでに変化しました。
本稿ではなぜこの流れになったのか？の経過と、直近出てくる実際のホルモン補充療法周期 vs 自然周期のデーターを取り上げてみたいと思います！
【What’s New】
2024/11/20 初回公開しました。
2025/1/27 【付記2】を追加しました！
【目次】
1. 2019年「Hypertension」誌～この辺から怪しくなってきた！
2. もう一つの懸念～ホルモン補充療法周期、流産多いんでね？？？
3. 「ホルモン補充療法周期、デンジャラス説」、日本からも報告されてしまう！
4. ホルモン補充療法周期、叩かれまくってしまう！
5. 「母子の安全面で劣っている」と評価されてしまう
6. ランダム化比較試験は？～行うこと自体「倫理的問題がある」と評されてしまう！
7. 2022年４月体外保険診療化～「妊娠率や生産率が低下する可能性を患者に説明すること」
8. レトロゾール排卵周期 vs ホルモン補充療法周期～染色体正常胚を融解胚移植してみた！
（以下closed！）
【付記】 ホルモン補充療法周期が無くならないのは何故か？～自分（と子供）の身は自分で守れ！
【付記2】 現在の日本ではそもそもホルモン補充療法周期が詰んでいる可能性がある！
1. 2019年「Hypertension」誌～この辺から怪しくなってきた！
ということで、一昔前は、
「ホルモン補充療法周期と自然排卵周期は成績は同点なので、簡単かつ移植日を自由に動かせる（=クリニックとしては休診日の胚移植から逃げられる）ホルモン補充療法周期最強！」
だったのですが、この流れに暗雲が立ち込めてきたのがこの論文辺りからです。
Increased Preeclampsia Risk and Reduced Aortic Compliance With In Vitro Fertilization Cycles in the Absence of a Corpus Luteum
Hypertension 73(3):640-649; 2019
凍結融解胚移植をホルモン補充療法周期で行う場合は排卵が起こりませんから、黄体が形成されないまま妊娠が成立する、という不自然な状態になります。
（自然排卵周期では（当たり前ですが）黄体が存在するわけです）
本論文では
「黄体の有無と妊娠中の合併症の関係を調べてみた！」
というわけです。
その結果がこちら（Table3）
妊娠高血圧腎症（Preeclampsia）は、妊娠中の「ヤバい病態」の一つで、胎児のみならず、悪くすると母体の生命をも危機にさらす非常に危険な状態です。
因みに産婦人科医ならこの状態で肝を冷やした、あるいは本当に母児の生命のやり取りの場に遭遇した経験が必ずある、重症化すると非常に恐ろしい病態です。
（僕も眠れない当直を何度過ごしたことか！）
CL（=黄体）が無い妊娠（=ホルモン補充療法での融解胚移植妊娠）は、この病態を倍以上増やしている可能性がある、という衝撃的なデーターでした。
2. もう一つの懸念～ホルモン補充療法周期、流産多いんでね？？？
前出の
「ホルモン補充療法周期、妊娠高血圧腎症多いんでね？？？」
をさかのぼること2年前の2017年、欧州生殖医学会誌にこのようの論文が載りました
Frozen embryo transfer: a review on the optimal endometrial preparation and timing
Hum Reprod 32(11): 2234–2242; 2017
この論文自体は、2017年当時での
「融解胚移植での最適な子宮内膜準備法は何か？」
を討論しているわけですが、その結論としてビックリする単語が使われていたのが（当時）読んでいて非常に印象的でした。
・凍結融解胚移植が増加してきているが、最適な内膜準備法は未だに定まっていない
・基礎研究レベルでは、エビデンス的にはホルモン補充療法周期よりも自然周期の方が優れているという様相である
・自然周期とホルモン補充療法周期が妊娠および新生児に与える影響をさらに検討する必要がある
・さらには、一部の報告では流産率が驚くほど高いため、ホルモン補充療法周期には注意が必要だ
「驚くほど」と訳しましたが、本文は「alarmingly」とあります。
日本語でも"アラーム"ですね。
「警報級」
とでも表現しましょうか？
とにかく、2017年当時には既に
「ホルモン補充療法周期、流産多いんでね？？？」
と警告されていたわけです。
以上、2010年代後半には、
・ホルモン補充療法周期、妊娠高血圧腎症多いんでね？？？
・ホルモン補充療法周期、流産多いんでね？？？
という感じに
「ホルモン補充療法周期、デンジャラス説」
が出てきていました。
3. 「ホルモン補充療法周期、デンジャラス説」、日本からも報告されてしまう！
「ホルモン補充療法周期、デンジャラス説」
は、ほぼ同時期、日本からも報告されています。
2019年のHum Reprod誌（欧州生殖医学会誌）です。
本論文は日本産科婦人科学会が全国の体外受精実施施設から回収しているデーターの2014年版を解析しています。
後方視的研究（≒バイアスがかかる可能性がある）ですが、国レベルのコホート・データーなので、n（対象患者数）が多いのが強みです。
それによると
ホルモン補充周期 vs 排卵周期で
・妊娠率：32.1% vs 36.1%
・流産率：28.7% vs 25.0％
・妊娠成立後、生児獲得割合：67.1% vs 71.9%
・妊娠高血圧症候群：4.0% vs 3.0%
・癒着胎盤：0.9% vs 0.1％
以上、全て有意差アリ、とのことです。
4. ホルモン補充療法周期、叩かれまくってしまう！
ということで、2010年代末に
「ホルモン補充療法周期、デンジャラス説」
がささやかれるようになりましたが、2020年に入ると一気にホルモン補充療法周期は叩かれまくり、サンドバック状態になります。
特に2021年年明けごろは凄かったです。
論文チェックをしていると、毎週のようにホルモン補充療法周期を叩く論文が掲載されていました。
本当に「枚挙にいとまがない」状態でした。
以下、例をいくつか提示してみます。
Adverse obstetric and perinatal outcomes in 1,136 singleton pregnancies conceived after programmed frozen embryo transfer (FET) compared with natural cycle FET
Fertil Steril（米国生殖医学会誌 2021年4月号）
デンマークのコホート研究。
妊娠高血圧症候群は
ホルモン補充：10.4% vs 排卵周期：5.6%
で有意差アリ。
"Where possible, stimulated FET, where a corpus luteum is created, is worth considering as an alternative to programmed FET."
（可能ならば、排卵誘発を行ってでも黄体を作るべきである）
Impact of endometrial preparation on early pregnancy loss and live birth rate after frozen embryo transfer: a large multicenter cohort study (14 421 frozen cycles)
Hum Reprod Open（2022年2月）
流産率は
ホルモン補充療法周期：36.5%
自然周期：25.6%
排卵誘発周期：23.6%
"Our study shows a significant increase in early pregnancy loss when using AC for endometrial preparation before FET."
（融解胚移植でホルモン補充療法周期を用いると、流産率が有意に上昇する）
Increased obstetric and neonatal risks in artificial cycles for frozen embryo transfers?
RBM online（2021年5月）
オランダで以前に行われた「ホルモン補充 vs 排卵周期」のランダム化比較試験（ANTARCTICAトライアル）の追跡調査で、周産期予後を調べてみたもの。
妊婦さんが妊娠高血圧症候群になったのは
ホルモン補充療法周期：24.3%（9/37)
自然排卵周期：6.7%（3/45）
"modified NC-FET is the preferred treatment in women with ovulatory cycles undergoing FET when the increased risk of obstetrical complications and potential neonatal complications in AC-FET are considered."
（周産期リスクの高い患者さんには自然周期がベター）
Endometrial preparation for frozen–thawed embryo transfer cycles: a systematic review and network meta-analysis
J Assist Reprod Genet（2021年4月）
自然排卵周期 vs ホルモン補充療法周期のシステマティックレビュー（それまで出てきたデーターを全て足し算して検討する手法）です。
"Natural cycle treatment has a higher chance of live birth and lower risks of PIH, PPH and VPTB than AC for endometrial preparation in women receiving FET cycles."
（自然排卵周期の方が出生率が高く、周産期合併症のリスクが低い）
Lower risk of adverse perinatal outcomes in natural versus artificial frozen–thawed embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis
RBM online（2021年6月）
同じくシステマティックレビューです。
"pregnancies after NC-FET have a more favourable outcome compared with AC-FET, with lower rates of HDP, preeclampsia, LGA and macrosomia."
（自然周期の方が好ましい臨床結果になり、かつ、周産期合併症が減少する）
Comparison of Pregnancy and Neonatal Outcomes of Single Frozen Blastocyst Transfer Between Letrozole-Induction and HRT Cycles in Patients With Abnormal Ovulation
Front Endocrinol（2021年4月）
排卵障害（月経不順）がある場合、排卵誘発をしてでも排卵させた方がいいのか？ホルモン補充に逃げちゃった方がいいのか？を後方視的に見たデーターです。
排卵周期 vs ホルモン補充療法周期で
臨床的妊娠率：58.4% vs 54.5%（有意差なし）
流産率：14.3% vs 21.7%（有意差あり）
"these findings imply that letrozole might be a better regimen for FET among women with abnormal ovulation"
（排卵障害があっても、レトロゾールで排卵させて融解胚移植をする方がベターと示唆される）
Comparison of the Method of Endometrial Preparation Prior to Frozen-Thawed Embryo Transfer: a Retrospective Cohort Study from 9733 Cycles
Reprod Sci（2021年5月）
"in women undergoing FET, natural cycles and artificial cycles resulted in comparable live birth rate while miscarriage rate was higher in artificial cycles."
（自然周期とホルモン補充療法周期で出生率は変わらないが、ホルモン補充療法周期で流産率が高かった）
Artificially prepared vitrified–warmed embryo transfer cycles are associated with an increased risk of pre-eclampsia
RBM online（2022年5月）
融解胚移植後の妊婦さんで妊娠高血圧腎症になってしまった割合
自然排卵周期：3.7％
ホルモン補充療法周期：11.8%
"The current data show a higher incidence of pre-eclampsia in AC-FET versus NC-FET cycles"
（やはり黄体が無いと妊娠高血圧腎症を起こしやすいようだ）
Association of transfer of frozen embryos in the programmed cycle with hypertensive disorders of pregnancy
アメリカ産科婦人科学会誌（AJOG）（2022年6月）
融解胚移植後の妊婦さんで妊娠高血圧症候群になってしまった割合
自然排卵周期：22.1％
ホルモン補充療法周期：32.4%
"Prioritizing the use of natural FET cycles may represent an opportunity for risk reduction for ovulatory women undergoing FET cycles"
（自然排卵周期で融解胚移植を行うことで、妊娠高血圧症候群発症のリスクを軽減させることができる可能性がある）
Treatment outcomes of blastocysts thaw cycles, comparing the presence and absence of a corpus luteum: a systematic review and meta-analysis
BMJ open（2022年4月）
メタ解析の結果
・出生率は黄体を伴う融解胚移植周期でより高い
・黄体が存在しない周期では流産が増加する
"Where clinically appropriate, the use of cycle types that have a functional corpus luteum should be favoured."
（融解胚移植では、黄体とともに卒業させるべきだ）
A comparison of frozen-thawed embryo transfer protocols in 2920 single-blastocyst transfers
Arch Gynecol Obstet（2022年9月）
2920周期の後方視的検討で、出生率が
自然周期：34.7%
自然でhCGトリガーをかけた周期：38.3%
ホルモン補充療法周期：20.9%
"The use of the convenient artificial HRT-FET cycles must be cautiously reconsidered in light of the potential negative effect on LBR when compared with natural cycle FET."
（ホルモン補充療法周期が「便利だ」という理由で用いられるならば、再考されるべきである）
Endometrial preparation and maternal and obstetrical outcomes after frozen blastocyst transfer
AJOG Glob Rep（2022年8月）
（本報告は日本の有名施設からのものです）
"The risk of hypertensive disorders of pregnancy, placenta accreta, cesarean delivery, preterm delivery, and low birthweight was higher in hormone replacement cycles than in natural cycles"
（ホルモン補充療法周期では、妊娠高血圧症候群／癒着胎盤／帝王切開率が高い）
こんな感じで本当にキリがないほどホルモン補充療法周期が叩きに叩かれまくりました。
5. 「母子の安全面で劣っている」と評価されてしまう
以上のような報告が積み重なった結果、次のようなコンセンサスが形成されていきます。
図の中央下側の分岐の部分ですね。
Natural cycle FET（自然周期）は
"More safe for mother and child"（母子の安全面で優れている）
Artificial cycle FET（ホルモン補充療法周期）は
"Less safe for mother and child"（母子の安全面で劣っている）
同じく2024年4月の論文をご紹介しておきます。
Assessing obstetric outcomes: A systematic review and meta-analysis comparing fresh, artificial, and natural thaw embryo transfer cycles
Aust N Z J Obstet Gynaecol 64(2):104-113; 2024
こちらもメタアナリシスの結果ですが、結論として
"ArtThawET should be avoided as a first-line option for IVF to reduce the risk of obstetric complications."
（周産期リスクを軽減させるために、融解胚移植はホルモン補充療法周期を第一選択とするのは避けるべきである）
と記載されています。
Frozen-thawed embryo transfers: time to adopt a more “natural” approach?
J Assist Reprod Genet 38(8):1909-1911; 2021
では、表題からして「more "natural" approach」とあるがごとく、
it would seem beneficial for infertility clinics across the USA and internationally to strongly consider using natural FET cycles over programmed cycles whenever possible.
（可能な限りホルモン補充療法周期を排除し、自然排卵周期を用いることが有益だ）
としながらも、一方で
There is certainly a need for more high-quality research, particularly with more well-designed randomized controlled trials, to substantiate these findings before completely abandoning the programmed cycle.
（ホルモン補充療法周期を完全に排除する前には、高品質な"ランダム化比較試験"が必要だ）
とも記載されています。
次段落では、"高品質なランダム化比較試験"についてみてみましょう！
6. ランダム化比較試験は？～行うこと自体「倫理的問題がある」と評されてしまう！
ということで、コテンパンに叩きのめされ、
「"Less safe for mother and child"（母子の安全面で劣っている）」
とまで評されるようになったホルモン補充療法周期ですが、最後の最後、
「ランダム化比較試験（RCT）で確認されていないじゃないか！」
というわけです。
「ランダム化比較試験（RCT）」というのは、今回のように
「A法はB法に比べ本当に優れて（劣って）いるのか？」
というのを証明するのに最も強力な手法で、高品質なランダム化比較試験（RCT）は1本で世界中の医学のガイドラインを書き換えてしまう位影響力のある検討手法です。
一方で、研究参加者に（同意を得ているとはいえ、ある意味）「人体実験」を行うわけです。
確かに本日（2024/11）現在、この
「凍結融解胚移植の自然周期 vs ホルモン補充療法周期」
の高品質なランダム化比較試験（RCT）は（僕の知る限り）出てきていないと思います（今後出てくるかも知れません）。
「一本、高品質なランダム化比較試験（RCT）が出てきてほしい！」
状況なのですが・・・
2024年の評論です。
Endometrial preparation protocols prior to frozen embryo transfer – convenience or safety?
RBM online 48(1); 2024
この問題に対するランダム化比較試験（RCT）を行うことが困難な理由が記載されています。
すでに後方視的研究／コホート研究／メタ解析にて、ホルモン補充療法周期が「生命を脅かす」合併症に関与している可能性が濃厚であること
計算すると、各グループに2,000人（つまり研究全体として最低でも4,000人）レベルの参加者が必要となること
そもそもこの研究をデザインすることに倫理的問題が内在すること（one might raise ethical concerns in designing such a study.）
とあります。
つまり、妊娠高血圧腎症（preeclampsia）はそもそも妊婦さん／赤ちゃんの生命のやり取りを起こしうる合併症なわけですから、下手をすると
「どっちの方法の方が"死んだ"妊婦さん／"死んだ"赤ちゃんが多かったか？」
を調べるスタディになりかねないわけです（多分そうなります）。
「もう、"クロ濃厚"なのに、それを調べるために、被験者に生命のやり取りを強要していいのか？」
というわけですね。
「～～結果、自然排卵周期では〇人、ホルモン補充療法周期では△人、生命の危機に晒されました」
・・・笑えない、というわけです。
7. 2022年４月体外保険診療化～「妊娠率や生産率が低下する可能性を患者に説明すること」
日本では2022年4月に体外受精が保険診療になりました。
その際、同時に従来「適応外使用」されていた薬剤を効能として認めるため、各種薬剤の添付文書の改訂が行われました。
エストラジオール製剤（ジュリナ／エストラーナ／ル・エストロジェルなど）の添付文書の改訂も行われましたが、そこにこのような記載が加わりました。
8. レトロゾール排卵周期 vs ホルモン補充療法周期～染色体正常胚を融解胚移植してみた！
前出のごとく、ランダム化比較試験がなかなか困難な状態と考えられるため、どうしても後方視的検討の報告が積み重なっていくわけです。
その中でも
「着床前診断（PGT-A）で染色体正常胚（euploid胚）を融解胚移植する場合」
の報告が2024年の米国生殖医学会で行われました。
MODIFIED NATURAL LETROZOLE FET RESULTS IN HIGHER LIVE BIRTH RATES IN WOMEN ≥40 IN COMPARISON TO PROGRAMMED FET: AN ANALYSIS OF 1,076 CYCLES
ASRM（米国生殖医学会）2024
染色体正常胚（euploid胚）を移植する場合は、年齢を含め患者さん側のバックグラウンドにあまり影響されない（注：多少変化するという報告もあるけど）ので、染色体正常胚（euploid胚）を移植する周期に限定している、という点が大きい報告です。
その妊娠成績がこちら
レトロゾール排卵周期の方が
・出生率は高く
・流産率は低く
・経腟分娩率が高い(Vaginal delivery)
いいことずくめ、というわけです。
発表者の先生は、
「出生率の上昇は、流産率の低下に支えられている」
「特に40歳以上ではレトロゾール周期を第一選択とすべきだ」
としています。
せっかくのeuploid胚（当たり胚）、ちょっとでも出生率が高いとされる方法で戻したい。
増して、40才代ならなお、周産期リスクが低い方法を選択したいわけで・・・。
（別のデーター出てきたらご紹介いたします。また見に来てください！）
【付記】 ホルモン補充療法周期が無くならないのは何故か？～自分（と子供）の身は自分で守れ！
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