【利尿薬比較シリーズ➀】利尿作用の強さを比較【ループ利尿薬は本当に最強？】

利尿薬には「強さ」という概念があります．

一般的には，ループ利尿薬が利尿効果最強の利尿薬とされます．

この差ははなぜ生まれるのか．

今回はその点を解説していきます．

利尿薬といえば，ほぼナトリウム利尿薬

たいていの利尿薬は，ナトリウムの再吸収を抑えることで，利尿効果を発揮します．

ループ利尿薬，サイアザイド利尿薬，K保持性利尿薬，炭酸脱水酵素阻害薬などがそうです．

「同じナトリウム再吸収抑制作用なら，なんで効果に優劣があるの？」

それは，腎臓の中でも薬剤によって作用点が違うからです．

作用する部位が受け持っている，ナトリウムの再吸収の割合で，効果に差が現れます．

ちなみに，ナトリウム利尿薬以外の利尿薬としては
・浸透圧利尿薬：マンニトール，グリセオール　など
・水利尿薬：トルバプタン
があります．

　

腎尿細管におけるナトリウム再吸収の割合

通常の腎尿細管におけるナトリウムの再吸収の割合は，近位尿細管が60-70%，ヘンレのループが20-30%，遠位尿細管が5-7%，集合管が1-3%とされています．

近位尿細管がダントツの1位．

2位がヘンレのループです．

そして，各利尿薬の作用部位がこちら．

※SGLT2阻害薬は利尿薬ではありませんが，一応載せました
※トルバプタンのみ，水利尿薬です

これをみたら

近位尿細管でナトリウムの再吸収を阻害する
炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド）やSGLT2阻害薬
が
最強の利尿効果を発揮しそうじゃないですか？

でも

そうはなりません

なぜか．

それは，近位尿細管でナトリウムの再吸収を阻害してもフィードバックとして，より遠位でナトリウムの再吸収が亢進するからです．

特に，ヘンレのループの影響が大きいからでしょう．

　

ヘンレのループの役割

ヘンレのループは，ナトリウムの再吸収の割合が近位尿細管に次ぐ第2位です．

これだけでも，ヘンレのループの役割が大きいように思いますが，実はヘンレのループのすごいところはそこではありません．

そもそも，ヘンレのループは，髄質深く入りこんでいます．
一見，ただの回り道にしかみえないこの“もぐり込み”にも意味があります．

ヘンレの下行脚は，水の透過性はあるものの電解質などを透し難い性質があります．
この性質のため浸透圧勾配により水が再吸収されると，下行するにつれ，ループ内は高浸透圧になります．

ループ利尿薬が作用するヘンレのループ上行脚は，（下行脚とは反対に）水の透過性が低くなっています．
ここでNa＋，K＋，Cl−が能動的に再吸収されるので，上行するほどループ内は希釈，周囲の髄質は高浸透圧に維持されます．

つまり，ヘンレのループ上行脚が髄質高浸透圧の環境を作っているわけです．

「え？それがどうしたの？」

と思うかもしれませんが，この髄質高浸透圧が水の再吸収には非常に重要なんです．

尿細管には色々な段階がありますが，結局，水の再吸収を行っている部分は，近位尿細管と集合管がほとんどです．

集合管での水の再吸収は，バソプレシンを介したしくみもありますが，髄質高浸透圧による受動的な水の移動（再吸収）も，大事なしくみになっています．

ループ利尿薬は，ヘンレの上行脚でナトリウムなどの再吸収を抑制するので，この髄質高浸透圧を“作らせまい”と作用します．

ナトリウム利尿薬は全て，”ナトリウムの再吸収抑制による溶質増加”を主な利尿機序としていますが，ループ利尿薬は，それに加えて

“髄質浸透圧勾配の低減による集合管での水の再吸収を抑制”

があります．

これが，ループ利尿薬が，利尿効果最強と言われる理由です．

【余談】
カルペリチド（ハンプ®）の利尿機序の1つに，髄質血流増加による髄質浸透圧勾配の低減，があります．これは，ループ利尿薬の利尿作用に似ていますね．
≫カルペリチドについての解説はこちら．

　

まとめ

ということで，

最強の利尿作用を持つ利尿薬はループ利尿薬ということになりました．

次いで，ナトリウムの再吸収の割合で勝る順に，サイアザイド利尿薬→ミネラルコルチコイド拮抗薬（K保持性利尿薬）．

近位尿細管に作用する炭酸脱水酵素阻害薬とSGLT2阻害薬は，（一瞬は利尿効果が出るかもしれませんが）すぐにフィードバック機構が働き，ヘンレのループ含む様々な機構によりフィードバックされまくるので，利尿作用はほぼ残りません．

よって，ナトリウム利尿薬の利尿作用は

ループ利尿薬＞＞サイアザイド利尿薬＞ミネラルコルチコイド拮抗薬＞＞炭酸脱水酵素阻害薬

とされます．

SGLT2阻害薬は利尿薬として評価されないので，あまり力価の比較がないですが，作用的には，「炭酸脱水酵素阻害薬程度の利尿作用＋尿糖による浸透圧利尿効果」と考えます．
浸透圧利尿効果が上乗りするので，肌感としては，ミネラルコルチコイド拮抗薬程度の利尿効果はあるように感じてます．
ただ，一説によると，代償性にSGLT1活性が亢進しナトリウムの再吸収が増えることでナトリウム利尿作用はみられない，という可能性がシュミレーションされています．
また，動物実験では，浸透圧利尿効果も発揮されなかったとか...（なぜや...）
まだまだよくわからない薬剤です．

トルバプタンは，用量にもよりますが，（ループ利尿薬の）フロセミドに劣らない利尿効果があるとされます．
ただ，そもそもナトリウム利尿薬でなく，水利尿薬です．
単純に薬理作用が違うので，状況によって利尿作用の優劣は変わってくると思います．

今回の話は以上になります．

本日もお疲れ様でした．

　

おまけ