COVID患者をヒドロキシクロロキンで治療すれば救命できる
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今月New Microbes and New Infections誌に発表された研究によると、ヒドロキシクロロキン（HCQ）を服用した入院患者は、そうでない患者よりもCOVID-19感染症から生還する頻度が高かった。このレトロスペクティブ研究は、HCQがCOVIDを治癒させることを証明するものではないが、この結果は、COVIDを管理するためのより大きな努力の一環として、HCQのさらなる研究を正当化するものである。
ヒドロキシクロロキン（HCQ）単独、あるいはHCQと抗生物質アジスロマイシンを併用した入院COVID-19患者の死亡率は、併用しなかった患者に比べて有意に低かったことが、今月『New Microbes and New Infections』誌に発表された研究により明らかになった。
ベルギーの研究者らによると、アジスロマイシンの有無にかかわらずHCQを投与されたCOVID-19患者のうち、28日以内に死亡したのはわずか16.7％であったのに対し、HCQを投与されなかった患者では25.9％であり、死亡率は35％低かった。
年齢差を調整しても、HCQを投与された入院患者の死亡リスクは24％低かった。
生存の利益はすべての年齢で認められ、統計学的に有意であった。
この結果はHCQとアジスロマイシンがCOVID-19入院患者の予後を改善する有効性を支持するものである。これは、危険なほど高用量のHCQを用いた以前の研究で有効性が認められなかったのとは対照的である。
誰がこの研究に参加したのか？
ベルギーのコルトレイクにあるAZ Groeninge病院の腎臓専門医であるGert Meeus博士を中心に、研究者らはパンデミックの最初の数ヵ月間である2020年3月16日から5月20日までのデータを収集した。
彼らはAZ Groeninge病院に入院したCOVID-19陽性でHCQ治療を受けた成人352人の転帰を、同薬を投与されなかったベルギー全土の患者3,533人の転帰と比較した。
治療群の平均年齢は69.7歳であったのに対し、対照群は73.1歳であった。この年齢差は、ウイルスによるリスクが少ない若い被験者に有利であったが、治療群では高血圧、糖尿病、肝疾患、肺疾患、免疫力の低下などの罹患率が高かったため、この差は相殺された。
COVID-19の危険因子である肥満も治療群に多く、血中酸素濃度が低く（重症化を示唆）、C反応性蛋白の値が高かった。C反応性蛋白は炎症とCOVID-19の予後不良を示す血液マーカーである。
初回治療後28日間に、HCQを単独またはアジスロマイシンと併用投与された患者の16.7％が死亡したのに対し、対照群では25.9％であった。
HCQはどのように投与されたのですか？
この研究では、299人の患者（85％）がHCQとアジスロマイシンの併用投与を受け、53人がHCQ単独投与を受けた。研究者らは細菌性肺炎が疑われる場合にのみ抗生物質を処方した。HCQ単独とHCQ＋アジスロマイシンのデータは合算された。
HCQは初日に400ミリグラムを2回、2日目から5日目に200ミリグラムを2回投与された。
75歳未満の患者にはアジスロマイシン500ミリグラムが5日間投与された。高齢者は1日目に500ミリグラム、4日間250ミリグラムを服用した。
88％の患者は全治療コースを受けたが、12％は副作用や末期状態に達したため、介護者の判断で薬の服用期間を短縮した。
その他、197人の患者で観察された副作用は軽度で、ほとんどが胃の問題であった。幻覚が1人、皮膚の発疹が2人にみられた。
HCQと心血管系リスク低下との関連を報告した先行研究があるにもかかわらず、心筋異常を発症した15人中4人を含む13人の患者が副作用のために脱落した。
9人の患者は消化器系の不調により脱落した。1人の患者が試験後に心臓のリズムに異常をきたしたが、致命的なものではなかった。
薬の効き目
HCQとアジスロマイシンはCOVID-19ウイルスを排除するために一緒に働くが、この薬剤は他の方法でも患者に利益をもたらす可能性がある。
両薬剤とも免疫系に作用し、COVID-19に関連した病気や死亡の原因であるCOVID-19サイトカインストームを抑制する可能性がある。
HCQはCOVID-19患者の血栓を予防し、アジスロマイシンは肺以外の細菌感染を予防する可能性がある。
HCQはマラリアの治療薬として1955年に米国で承認されたが、抗炎症作用があるため、ループスや関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療薬として成人にも処方されている。
失明の原因となる網膜症など、ほとんどの重篤な副作用は何年も使用した後に起こるが、COVID-19の治療期間は通常1週間以内である。
世界保健機関（WHO）はHCQを「安全性、有効性、公衆衛生上の関連性」に基づいて「必須医薬品」に指定している。
研究の強みと弱み
MeeusはHCQの "安全性と有効性 "を支持しないかもしれない結果を含むように研究を計画し、結果を解釈した。
例えば、HCQを少なくとも1回投与された患者は、試験を完了したか否かにかかわらず、すべて治療群に含まれた。HCQの1回の投与が生存に影響を及ぼす可能性は低いが、そのような患者を含めると治療群の死亡率が増加し、HCQの生存利益を過小評価することになる。
生存率研究において重篤な患者を除外することは、より健康な被験者の死亡数を少なくするため、データをより強く見せる傾向がある。Meeusと共同研究者らはこれを行わなかった。
Meeusの結果はまた、すでにかなり重症であった入院後の患者のみを検討することによって、HCQ治療の有益性を過小評価している可能性が高い。COVID-19治療の専門家は、患者がこの段階に達する前の治療の重要性を強調している。
このレトロスペクティブ研究は、現在の結果（死亡）と以前の効果（HCQの投与）とを関連付けている。レトロスペクティブ研究は、介入や原因をまず調べ、その後に効果について調べるプロスペクティブ研究に比べ、因果関係を立証する能力が低い。
もう一つの研究上の欠点は、研究者がHCQの効果を報告するために選んだ統計にある。死亡率が25.9％から16.7％に減少したことは36.5％の減少であるが、死亡ではなく生存を測定対象とした場合、その効果は小さくなる。
死亡率が25.9％と16.7％ということは、治療を受けた患者の83.3％と未治療の患者の74.1％が生存したことを意味し、全生存利益は10％以下である。
2つの小さな数の間の比較的大きな差を報告することは、ささやかな臨床的利益を増幅するための一般的な戦略である。
Meeus氏は、Didier Raoult氏、Vladimir Zelenko氏、Pierre Kory氏、Peter McCullough氏などの医師が2020年からCOVID-19の治療にHCQとアジスロマイシンおよび／または亜鉛を併用した多くの観察研究を実施し、そのうちのいくつかは非常に大規模なプラクティスであったが、いずれも早期治療による有意な利益を示していることを説明しなかった。
彼はまた、早期治療のランダム化比較試験や、HCQ治療の明らかな有益性を示す他の多くの研究をレビューしていない。
結論：「驚くべき」結果
パンデミックの最初の年に行われた大規模なHCQ研究では、HCQの有用性は認められなかった。
しかし、Meeusらが標準用量のHCQを使用したのに対し、それ以前の臨床試験では、承認されている最大用量の7倍の初回投与量を含む4倍以上の総用量が使用されていた。
例えば、WHOの "Solidarity "臨床試験や英国の "Recovery "臨床試験では、致死量と考えられる量のHCQが使用された。
ミース氏によれば、より妥当なHCQ投与量を用いた他の研究（ここ、ここ、ここを参照）は、統計的に有意な効果を示すのに十分な被験者を集められなかったために失敗した。
これらの研究のひとつでは、28日後の死亡率が44％減少していたが、対象患者が少なすぎてHCQの有効性を主張することができなかった。
画像の凡例： HCQ群（白い棒グラフ）とHCQなし群（黒い棒グラフ）で死亡した患者の割合（年齢群別）。すべての年齢群で生存の利益が認められた。未治療の31〜44歳では約2.5％が死亡したが、この年齢群では治療を受けて死亡した患者はいなかった。出典：Gert Meeus et al.
Meeus氏は次のように結論づけた：
「我々の研究は、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンによる治療が、その使用をめぐる論争にもかかわらず、依然として有効な選択肢であることを示唆している。良好な結果と安心できる安全性データは、低用量のヒドロキシクロロキン＋アジスロマイシンを用いた十分な検出力を有するランダム化比較試験の必要性を支持するものである。」
「パンデミックの緊急事態を考えると、これらの試験の結果やより良い治療法の出現があるまで、この治療法に疑惑のベネフィットを与えることは妥当である。」