Transplantation of Human Brain-Derived Ischemia-Induced Multipotent Stem Cells Ameliorates Neurological Dysfunction in Mice After Stroke

PMID: 37221140　　　　DOI: 10.1093/stcltm/szad031

何これ，面白い．

要約：不正確な可能性が高いです．個々で抄読下さい．
- 脳卒中後の人間の脳内には、傷害/虚血によって誘導された多能性幹細胞（iSCs）が発達することが示されている。
- この研究では、iSCを脳卒中患者の治療法として使用することについて評価が行われた。
- 6週間後にマウスの脳内に人間のiSCを移植することで、脳梗塞後の神経機能が改善されたことが示された。
- GFP色素によってラベリングされたiSCが、虚血部周辺に生存し、一部は成熟した神経細胞に分化した。
- h-iSC移植により、神経幹細胞や神経幹細胞の増殖が活性化し、神経再生が促進されたことが示された。
- この研究は、脳卒中患者の細胞治療の新しい可能性を提供するものである。

Abstract
We recently demonstrated that injury/ischemia-induced multipotent stem cells (iSCs) develop within post-stroke human brains. Because iSCs are stem cells induced under pathological conditions, such as ischemic stroke, the use of human brain-derived iSCs (h-iSCs) may represent a novel therapy for stroke patients. We performed a preclinical study by transplanting h-iSCs transcranially into post-stroke mouse brains 6 weeks after middle cerebral artery occlusion (MCAO). Compared with PBS-treated controls, h-iSC transplantation significantly improved neurological function. To identify the underlying mechanism, green fluorescent protein (GFP)-labeled h-iSCs were transplanted into post-stroke mouse brains. Immunohistochemistry revealed that GFP+ h-iSCs survived around the ischemic areas and some differentiated into mature neuronal cells. To determine the effect on endogenous neural stem/progenitor cells (NSPCs) by h-iSC transplantation, mCherry-labeled h-iSCs were administered to Nestin-GFP transgenic mice which were subjected to MCAO. As a result, many GFP+ NSPCs were observed around the injured sites compared with controls, indicating that mCherry+ h-iSCs activate GFP+ endogenous NSPCs. In support of these findings, coculture studies revealed that the presence of h-iSCs promotes the proliferation of endogenous NSPCs and increases neurogenesis. In addition, coculture experiments indicated neuronal network formation between h-iSC- and NSPC-derived neurons. These results suggest that h-iSCs exert positive effects on neural regeneration through not only neural replacement by grafted cells but also neurogenesis by activated endogenous NSPCs. Thus, h-iSCs have the potential to be a novel source of cell therapy for stroke patients.
概要
我々は最近、脳卒中後のヒト脳内で傷害・虚血により誘導された多能性幹細胞（iSCs）が発生することを明らかにした。iSCは虚血性脳卒中などの病態下で誘導される幹細胞であるため、ヒト脳由来のiSC（h-iSCs）を用いることで、脳卒中患者に対する新規治療が期待される。我々は、中大脳動脈閉塞（MCAO）後6週間の脳卒中後のマウス脳内にh-iSCsを経頭的に移植する前臨床試験を行った。PBSで治療したコントロールと比較して、h-iSCの移植は神経機能を有意に改善した。そのメカニズムを明らかにするため、緑色蛍光タンパク質（GFP）で標識したh-iSCを脳卒中後のマウス脳に移植した。免疫組織化学の結果、GFP+ h-iSCsは虚血領域周辺に生存し、一部は成熟した神経細胞へと分化していることが明らかになった。h-iSC移植による内在性神経幹細胞/前駆細胞（NSPC）への影響を調べるため、mCherry標識h-iSCをNestin-GFPトランスジェニックマウスに投与し、MCAOにかけた。その結果、傷害部位周辺にコントロールと比較して多くのGFP+ NSPCsが観察され、mCherry+ h-iSCsがGFP+内在性NSPCsを活性化することが示された。これらの結果を裏付けるように、共培養実験では、h-iSCsの存在により内因性NSPCの増殖が促進され、神経新生が増加することが明らかになりました。さらに、共培養実験では、h-iSC-とNSPC由来の神経細胞の間で神経細胞ネットワークが形成されることが示されました。これらの結果は、h-iSCsが移植細胞による神経置換だけでなく、活性化した内在性NSPCによる神経新生を通じて、神経再生にプラスの効果を発揮することを示唆しています。したがって、h-iSCsは脳卒中患者に対する新たな細胞治療源となる可能性を持っている。