COVID-19を有する二重肺移植患者における血液透析によるレムデシビル代謝物1 GS-441524の除去

以前にレムデシビルの血液透析による除去について記事にしました。

この本文を和訳したものをアップしていなかったので、本日はそちらをアップします。

Removal of remdesivir's metabolite GS-441524 by hemodialysis in a double lung transplant recipient with COVID-19

本文は上記リンクから無料で閲覧可能です（2020年9月18日現在、論文の様式での掲載ではありませんでした・・・）

Removal of remdesivir's metabolite GS-441524 by hemodialysis in a double lung transplant recipient with COVID-19

DOI: 10.1128/AAC.01521-20

COVID-19を有する二重肺移植患者における血液透析によるレムデシビル代謝物1 GS-441524の除去

要旨
レムデシビルは、in vitroおよびin vivoでSARS-CoV-2に対する有効性が報告されています。薬物-薬物相互作用は、移植患者における治療法の選択肢を制限します。レムデシビルとその代謝物である GS-441524 は主に尿中に排泄されます。多臓器不全が急速に起こる可能性のあるICU環境では、レムデシビルの代謝物（GS-441524）とSEBCDの両方を除去することで、耐性を改善しながらレムデシビル治療を維持するために血液透析が実行可能な選択肢となる可能性があります。追加の研究は、特にCOVID-19の治療オプションの評価において有益であることが証明されるかもしれません。

本文
COVID-19のアウトブレイクが始まって以来、この疾患に対して複数の適応外薬（例：ロピナビル/リトナビル、ヒドロキシクロロキン）(1, 2)が評価されてきたが、その結果は賛否両論があった。
レムデシビル（GS-5734）は、in vitro3およびin vivo4の動物モデルにおいて、複数の新興ウイルス性病原体に対して幅広い抗ウイルス活性を有するヌクレオチドアナログの治験薬です。
エボラ、マールブルグ、MERS、SARS-CoV-2を含む。COVID-19患者の約5%は集中治療を必要とする急性呼吸窮迫症候群を呈している(3) これらの患者は敗血症性ショック、サイトカインストーム、多臓器不全を経験する可能性があり、死亡のリスクが高まる。血液透析による未承認薬の排除の可能性についての知識は、クリティカルケア医療において必須である(3).
ここでは、重度の呼吸窮迫症候群の兆候はないが、発熱（38℃）と4L/minの酸素を必要とする無呼吸で、肺科に入院する1年前に二重肺移植を受けた40代の男性（44kg、1.62m、BMI：16.8kg/m2）の症例を報告する。
病歴は図1にまとめられている。免疫抑制療法はタクロリムスとマイコフェノレートモフェチルを基本とし，抗菌化学予防薬（イサブコナゾール，バルガンシクロビル，スルファメトキサゾール/トリメトプリム）を併用していた．安静時呼吸数22サイクル/分，酸素飽和度92％，血圧109/67mmHg，血漿C反応性蛋白（CRP）濃度13mg/L，クレアチニン血症64μmol/Lを呈した．胸部CT検査では，典型的な地被膜の不透明性と軽度の病変（25％）が認められ，鼻咽頭サンプルではRT-PCRでSARS-CoV-2が陽性と判定された（サイクル閾値-CT=20.93）．また，免疫抑制剤との薬物-薬物相互作用（DDI）が重篤になる可能性があるため，ロピナビル/リトナビルやヒドロキシクロルキンによる抗ウイルス剤の投与は行わなかった．また、不足により、人道的使用であっても、感染初期にレムデシビルを投与することはできなかった。
その代わりに、経験的抗生物質治療（アモキシシリン/クラヴラン酸）が5日間開始された。
CRP濃度が56mg/Lに上昇した7日目（D7）にデキサメタゾン（20mg q24h）を開始した。D10日目には、改善の兆候が見られない場合には、組換えIL-1受容体拮抗薬アナキンラを追加した。抗炎症治療を強化したが，D12では酸素必要量が9L/minに増加した。胸部CT検査ではセグメントおよびサブセグメント両側塞栓症が認められ，グランドガラスの不透明度が70％まで上昇しており，そのためには
エノキサパリンを投与した。抗生物質治療はピペラシリン/タゾバクタムとスルファメトキサゾール/トリメトプリム（治療薬）に変更して7日間継続した。CRP濃度の上昇（D12で175mg/L）、腎機能の悪化（クレアチニン血症：D12で123mg/L）、鼻咽頭ウイルス複製の持続（Ct=22.03）、酸素要求量が15L/minに増加（D16で）したため、IL-6ブロッカーであるトシリズマブ（8mg/kg）を投与し、ICUに紹介された。
D21日にようやくレムデシビルの点滴を開始した（200mg、その後100mg q24h）。D24以降、腎機能の悪化（尿細管壊死）が進行し、間欠的な血液透析が必要となり、7日後にレムデシビルとタクロリムスの投与を中止した（D28）。ICUでは、COVID-19患者の約20％が急性腎障害（AKI）を発症した(3)。
この時点では、新たな敗血症や炎症反応を疑う論拠はありませんでした。翌日（D29）にレムデシビルとその主要な循環代謝物であるGS-441524の血漿中濃度を最後の薬剤摂取から24時間後、4時間の血液透析後に再度測定した（UPLC-MS/MS、Waters Xevo、レムデシビルとGS-441524の定量下限：1 ng/mL）(4)。透析セッションの前に、トラフ血漿中の
レムデシビルは1ng/mL未満、GS-441524は563ng/mLであった。透析後の血漿中濃度は，レムデシビルが1ng/mL未満，GS-441524が226ng/mLであった．
本報告は、間欠的血液透析がレムデシビルとS-441524の血漿中濃度に及ぼす影響を調べた初めての報告である。レムデシビルはCアデノシンヌクレオシドアナログGS-441524のモノホスファラミド酸プロドラッグである(図2) シノモルグス猿を用いた薬物動態実験では、経口レムデシビルのファーストパス効果により、レムデシビルのバイオアベイラビリティが低く、末梢血単核細胞や組織に急速に分布し、そこでヌクレオシド三リン酸(GS-443902)に急速に活性化されることが示されている(5)。
主代謝物（GS-441524）は主に腎排泄（49%）される(6) 。レムデシビル自体の一過性の性質（血漿中排泄半減期t1/2：1h）と、このプロドラッグがチトクロームP450経路を避けてGS-441524に速やかに変換される（血漿中t1/2：25h）ことから、レムデシビルが劇症的なDDIに関与する可能性は低いと考えられる。したがって、DDIの影響を受けたり、DDIの原因となる可能性のある免疫抑制剤と抗真菌剤の予防治療を受けている固形臓器移植患者の治療に特に関心があると考えられる。
レムデシビルの静脈内投与用ガレニウム製剤には、溶解性向上剤としてスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（SEBCD）が配合されています。7） 推定糸球体濾過量が30mL/min未満の患者ではレムデシビルの使用は推奨されないが、SEBCDは断続的な透析により効率的に除去される（8）。
一方、GS-441524の血漿中トラフ濃度は健常成人のCmax（平均142 ng/mL [30.3％]）の約4倍(6)であり、AKIのICU患者の血漿中濃度よりも高かった(9) 。 (9) SARS-CoV-2に対するレムデシビルのin vitro EC50は460 ng/mLであったが，GS-441524のEC50データはまだ報告されていない(10) 4時間の血液透析でGS-441524の約59％が除去された。これらの結果は、分子量が小さく（291.26 g/mol）、血漿蛋白結合率が低く（15％未満）、レムデシビルのGS-441524への迅速な形質転換がAKIに伴って蓄積されていることと一致した(6) 。
不幸にもAKIイベントが持続した15日後、気管支肺胞液分析で溶血性レンサ球菌による人工呼吸器関連肺炎が検出された。この患者はその後、血管閉塞性ショックと敗血症により死亡した。この臨床例は、肺移植患者のCOVID-19の治療の難しさを浮き彫りにしている。
多臓器不全が急速に起こる可能性のあるICUでは、レムデシビルの代謝物（GS-441524）とSEBCDの両方を除去することで耐性を改善しながら、レムデシビル治療を維持するために血液透析が有効な選択肢となるかもしれません。特にCOVID-19の治療オプションの評価の文脈では、安全性または用量調整の可能性について、追加の研究が有益であることが証明されるかもしれません。