COVID-19ワクチン接種後のヒト組織および循環系における長期持続性、生化学的に修飾されたmRNAとそのフレームシフトされた組み換えスパイクタンパク質

青空の玉手箱


ラースロー・G・ボロス、 アンソニー・M・キリアコプロス、 カルロ・ブロニャ、 マリーナ・ピスコポ、 ピーター・A・マカロー、 ステファニー・セネフ

初公開:2024年6月12日

https://doi.org/10.1002/prp2.1218

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CDCによると、ファイザーとモデルナのCOVID-19ワクチンには、コロナウイルスによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群（SARS-CoV-2）のウイルススパイク糖タンパク質をコードするヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA（mRNA）が含まれており、筋肉内注射で投与される。世界中で使用されているにもかかわらず、mRNA配列のヌクレオシド修飾が分解、転写、タンパク質合成にどのように影響するかについてはほとんどわかっていない。注射部位に引き寄せられた常在免疫細胞と循環免疫細胞がスパイクタンパク質のコピーを作成し、注射されたmRNAが数日以内に分解されることが期待されていた。また、mRNAワクチンによって生成された組み換えスパイクタンパク質は、体内で数週間持続すると当初推定されていた。実際には、臨床研究では現在、組み換えSARS-CoV-2 mRNAは注射から最大1か月間は通常持続し、炎症や線維症の部位にある心筋と骨格筋で検出されるが、組み換えスパイクタンパク質は血液中で半年強持続する可能性があると報告されている。 1-メチルΨ（シュードウリジン濃縮）mRNAによるワクチン接種は、主要組織適合遺伝子複合体が多様な人々において、+1リボソームフレームシフトによって生成されるペプチド抗原に対する細胞性免疫を誘発することができる。液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いた1-メチルΨ mRNAの翻訳により、mRNA +1フレームに由来する9つのペプチドが同定された。これらの産物は、広範囲にわたる臨床的結果を伴う新しいB細胞抗原の産生増加を含む、オフターゲット宿主T細胞免疫に影響を与える。一例として、ワクチン接種を受けた患者では、最大半年（180日）まで心筋の18-フルオロデオキシグルコース取り込みの非常に有意な増加が検出されている。このレビュー記事は、無症状の個人でも臓器関連の機能障害を伴う循環の持続的なスパイク現象を説明する医療生化学、プロテオミクス、およびデュートノミクスの原理に焦点を当てている。プロリンおよびヒドロキシプロリン残基は、酵素分解だけでなく、化学で知られているほぼすべての（非）酵素分解メカニズムに抵抗する強力な同位体安定性を備えた構造タンパク質中の主要な重水素（重水素）結合部位として現れます。

略語

  • 2Ｈ-Ｄ

  • 重水素

  • mRNA

  • メッセンジャーRNA

  • ポルθ

  • ポリメラーゼシータ

  • SARSコロナウイルス

  • コロナウイルスによる重症急性呼吸器症候群

  • WT

  • 天然野生型

1 はじめに

ファイザー-ビオンテックCOVID-19ワクチン（BNT162b2およびブースターとしても知られる）とモデルナCOVID-19ワクチン（メッセンジャーRNA [mRNA]-1273およびブースター）は、コロナウイルスのスパイクタンパク質をコードする改変mRNA分子を筋肉内注射で導入することで機能します。1注射部位と局所リンパ節に引き寄せられた常在および循環免疫細胞は、注射されたmRNAをスパイクタンパク質のコピーに変換します。2、3その後まもなく、注射されたmRNAはRNAの固有の分子内脆弱性により分解され、動物実験で示唆されているように、注射された筋肉と局所リンパ節で通常は数日以内に分解されます。米国感染症学会は、ワクチン内のmRNAから宿主細胞によって生成される組み換えスパイクタンパク質断片は、最大で数週間持続する可能性があると推定しています。実際、臨床試験では、コロナウイルス（SARS-CoV-2）mRNAワクチンによって引き起こされる重症急性呼吸器症候群は、ヒトに注射されてから30日間まで持続することが一般的に報告されており、心筋梗塞の治癒時に検出されることがあります。4組み換えスパイクタンパク質は、循環血中に最長半年強（187日間）持続する可能性があります。5ファイザー-ビオンテック（BNT162b2- Comirnaty）およびモデルナ（mRNA-1273）注射剤では、ウリジンの窒素塩基が擬似ウリジンに置き換えられ、メチル化されているため、N 1 -メチル擬似ウリジン（m1Ψ）と呼ばれています。この変更により、より安定した窒素塩基が生成され、 6免疫原性が低下することが示されています。7 これは、ウリジンを擬似ウリジン、または（さらに良いことに）メチル擬似ウリジンに置き換えると、Toll様受容体からの外来mRNAとしての監視をバイパスするためです。 2 つの mRNA 調製物は異なる (一部はコドン最適化スキームが異なるため) にもかかわらず、どちらも全長の組み換えスパイクタンパク質を生成します。このタンパク質は、それぞれ位置 986 と 987 の 2 つの隣接するアミノ酸置換のみが野生型スパイクタンパク質と異なります。K986P ではアミノ酸リジンが、V987P ではアミノ酸バリンがそれぞれプロリンアミノ酸に置き換えられます。8 、 9プロリン置換により、重要なトリプシン切断部位がなくなるため、スパイクタンパク質の立体構造が細胞融合前に容易に安定化します。その結果、トリプシン消化10により、注入された mRNA ワクチンの翻訳に由来する合成 (組み換え) スパイクタンパク質フラグメントと、ヒトの体液中に循環している SARS-COV-2 ウイルスの天然の野生型 (WT) スパイクとを容易に区別できる質量分析が可能になります。5

トランスレーショナル研究および臨床研究により、リポソームに包まれた注入された mRNA および派生スパイクタンパク質の崩壊モデルは、in vitro 培養および動物研究から予測されたものを超えて拡張されることが確立されています。上記の分析努力は、組織および循環における注入された mRNA とその組み換えスパイクタンパク質の両方の崩壊時間が大幅に長いことを示しています。さらに、mRNA 免疫に関して、無症状の患者における病理が記録されています。特定の定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応ベースのアッセイにより、大多数の患者の腋窩リンパ節および死亡前 30 日以内にワクチン接種を受けた患者のサブセットの心筋で各 mRNA ワクチンが検出されるまで、SARS-CoV-2 mRNA ワクチンのヒト組織における分布と持続性は不明でした。これらの結果は、SARS-CoV-2 mRNA ワクチンが、ワクチン接種から最大 30 日間同側リンパ器官で日常的に持続し、心臓でも検出できることを強く示唆しています。4

ヒト血液検体の質量分析検査では、mRNA ベースのワクチン接種後 187 日までの検体の 50% に組み換えスパイクタンパク質の特定の断片が存在することが報告されています。5 示唆されているメカニズムには、安定した注入 mRNA が体細胞のゲノムに組み込まれ、11、12恒常的に活性なスパイクタンパク質プールの転写と翻訳につながる可能性があります。持続的な mRNA とスパイク形成の継続的な持続と不確実な運命は、医学文献でますます報告されている形態学的および機能的病理のために極めて重要であり、この観点の記事ではこれについて取り上げています。

2 安定なメッセンジャーRNAと真核細胞の形質転換

安定化され、注入されたリボ核酸は、さまざまな組織に最大 30 日間留まり、がん形成に関与する DNA 変換を引き起こすヒト DNA ポリメラーゼ シータ (Polθ) (EC 番号 2.7.7.7) の無差別逆転写酵素機能のテンプレートとして容易に機能します。11実際、ほとんどの Pol I 酵素とは異なり、Polθ はトランスレジョン合成を実行する際にエラーが発生しやすく、高い RNA 忠実度でマイクロホモロジーを介した二本鎖切断 (DSB) の末端結合を促進します。上記の理由から、Polθ は多くのがん細胞13で高度に発現しており、著しい異数性と不良な臨床結果を示しています。14また、注入可能な改変 mRNA の開発作業中は、水分子が RNA および DNA ポリメラーゼの定常前状態15におけるヌクレオチド取り込みの速度定数を制御していることを考慮することが非常に重要です。これには Polθ も含まれます。この事実は、さまざまな細胞区画の水分子に含まれる重水素（ 2 H-D）と呼ばれる安定した重水素同位体が、望ましくない DNA 変換効果を持つ mRNA ワクチンを安定化させる仕組みをより深く理解するための基礎となります。

上記の発見は、核酸化学と医療におけるその利用に関する 2 つの基本的事実を明らかにしている。(A) RNA および DNA ポリメラーゼは、さまざまな病原性、外因性、および/または内因性起源の核酸テンプレート構造によって誘導可能である16および (B) RNA 17および DNA 18テンプレートは、2 H-D 関連の重要な構造安定性と分解に対する耐性を備えている。たとえば、ゲノムの DSB ではランダムな統合が頻繁に発生する。細胞周期の間期および条件的ヘテロクロマチン形成中に、電離放射線、ウイルス、または修飾 RNA 干渉による2 H-D 媒介ゲノム安定性が、統合の頻度を高める11。このメカニズムは、一部の細胞における DNA ポリメラーゼ酵素の条件的逆転写酵素機能による mRNA 統合が以前に示唆されたことを裏付けている。5

2.1 ヒト組織におけるRNA種の半減期と生物学的安全性

塩基構造の改変によりRNAを安定化すると、メッセンジャーリボ核酸テンプレートの固有の不安定性が破壊され、生物学的安全性に広範囲にわたる影響が生じます。5'キャップおよび/または3'末端ポリアデニル化テール構造を含む転写によって生成された天然mRNAは、ヒトの血液中で16.4時間の半減期を示します。これは、環状RNA（circRNA; 24.56 ± 5.2時間）、長い非コードRNA（lncRNA; 17.46 ± 3.0時間）、およびマイクロRNA（miRNA; 16.4 ± 4.2時間）の中で最も短い半減期です。mRNAに関連する翻訳イベントを含む定量的実験は、2時間以内に完了する必要があります。19 制御されていない多重翻訳を防ぐ生物学的安全性のため、mRNAの分解は、ホスホジエステル結合および分子内エステル交換反応を介してペントース糖骨格部分の自発的な切断によって起こります。20求核性 2'-ヒドロキシル基のプロトン化または重水素化状態が RNA 切断速度の重要な決定要因であることは明らかです。各ヌクレオチド間結合を構成する化学基の正確な形状も、切断活性に重要な影響を及ぼします。さまざまな生理学的条件下では、RNA の急速かつ自発的な分解が起こり、テンプレート基質レベルでポリメラーゼ酵素の逆転写酵素作用を阻止することで遺伝的完全性を維持します。つまり、哺乳類細胞では、翻訳後に mRNA テンプレートを速やかに枯渇させます。RNA 分子を急速に分解するその他のメカニズムには、ヌクレオチド間のホスホジエステル結合を切断するヌクレアーゼや、スプライシングに関与するリボザイムなどがあります。半減期が予測できない注射可能な修飾 mRNA 種 (ヒトのリンパ組織や心筋で 30 日近くになるものもあります) が世界中で大量に投与されていることから、翻訳可能なリボヌクレオチド療法の生物学的安全性について深刻な疑問が生じています。 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を表現するような合成 mRNA には、ヒトにおける生理的な mRNA の分解およびリサイクルのメカニズムをさらに阻害するアナログ キャップが装備されています。

2.2 安定mRNA、腫瘍細胞の代謝、重水素

生物学的可塑性を制限する栄養的および環境的要因は、mRNA のターンオーバーと分解が遅いことと一致しており、細胞内水の化学と重水素化に大きく関係しています。最近の報告では、異数性を持つヒト細胞の正常な表現型と癌の表現型の間の変換における細胞内水の可塑性の主な役割が裏付けられています。21健康な細胞から癌細胞に移行する際、水和 (バルク) 水分子のダイナミクスは実質的に影響を受けませんが、構造化された細胞質水 (特に回転運動) は、正常から癌への移行時に大きな可塑性変換を受けます。安定したリボヌクレオチド テンプレートは、処理された炭水化物依存性の重水素化水が積まれた癌細胞で必要であり、半重水素化代謝水の形成を伴う解糖活性22またはワールブルグ発酵中のクレブス-セント-ジェルジ回路における2 H-D 枯渇プロトン交換反応を損なうミトコンドリア損傷によって利用できます。23 - 25

RNAウイルスの複製とSARS-COV-2ワクチン開発を標的とする新規化合物を使用した重水素化ノミクス文献の我々のレビューは、2 H-Dの運動学的同位体効果が、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス相互作用などの生体分子間の非共有結合相互作用を介して、そのような取り組みを覆い隠すことを示している。26たとえば、アウリントリカルボン酸（ATA、Chemical Abstracts Service Registry Number 4431-00-9）は、そのようなワクチン開発のための迅速なmRNA分解阻害剤27、28としてリボヌクレアーゼA（RNase、ウシ、膵臓）を強力に阻害します。 一方、重水素化された形のアウリントリカルボン酸は、RNAと同様に酵素の活性部位に容易に結合し、RNA分解に対して3～6倍の阻害効果を発揮します。29これは、注入されたRNAが安定して持続することを予測不可能にする一因となる可能性があるが、そのような治療法の潜在的な中期から長期の合併症は人間にとって壊滅的なものとなる可能性がある。

現在、ポリオウイルスや黄熱病ウイルスなどの一本鎖プラス鎖エンベロープRNA（+ssRNA）ウイルスに対するワクチンやその他の治療薬が、安定化溶媒として2H -D酸化物（重水）を使用して開発されています。30重陽子は、上で強調したさまざまなメカニズムを使用してRNAテンプレートを保存し、組織や循環内に持続させるだけでなく、ポリメラーゼ酵素パームサブドメイン、触媒部位、および機能の構造変化を引き起こし、安定したmRNA注入後に、がんの発生率や転帰、その他の疾患に悪影響を及ぼす可能性があります。

2.3 注入されたmRNAの長期持続による心臓細胞毒性

臨床研究では、SARS-CoV-2 mRNAワクチンは、炎症、線維化、および治癒中の梗塞部位のリンパ節および心筋に最大30日間持続すると報告されています。4 Spikevax（mRNA-1273、Moderna）およびComirnaty（BNT162b2、Pfizer/Biontech）ワクチンには心臓の副作用があり、そのほとんどは臨床症状から心筋炎および/または心膜炎に分類できます。心臓合併症はmRNA-1273とBNT162b2の両方によって引き起こされる可能性があります。31具体的には、mRNA-1273は不整脈と、局所的なカルシウムトランジェントに関連する不規則な収縮を引き起こします。これらは、mRNA-1273注射後の心臓リアノジン受容体（RyR2）の重大な機能障害を示しています。対照的に、BNT162b2 を使用した心筋細胞では、タンパク質キナーゼ A (PKA) 活性の増加が観察されました。RyR2 障害と持続的な PKA 活性化はどちらも、以下に詳述するように、心筋細胞の長期的な代謝と変力の弱化により、急性心臓イベント31のリスクを大幅に増加させる可能性があります。

3 潜在性スパイクタンパク質の心臓機能への悪影響

ワクチンで注入されたmRNA分子が何か月も持続する可能性があるだけでなく、組み換えスパイクタンパク質産物も最大で半年強（187日間）循環内に留まる可能性がある。5この事実は、潜在的な直接的な心毒性があるため、注意深く検討する必要がある。報告によると、mRNAワクチンの2回目の接種後のmRNAワクチン関連心筋炎の発生率は、男性10万人あたり8～27件で、SARS-CoV-2感染後（12～29歳）の59～64件と同程度である。32 ワクチン未接種患者303人とワクチン接種患者700人を対象とした研究では、性別や年齢に関係なく、ワクチン接種患者は心筋の18 F-デオキシグルコース（FDG）の取り込みが全体的に高かったことが示された。これは、典型的には虚血の結果として生じる重度の心筋代謝不全の指標である。さらに、2回目のワクチン接種後に画像診断された患者では、ワクチン未接種患者と比較して、心筋の18 F-FDGの取り込みが著しく増加し、同側腋窩リンパ節の取り込みも増加していた。33これらの研究の重要な結果は、(A )心筋の標準デオキシグルコース取り込み値（SUV）が平均で約40％と非常に有意に増加したこと（p < 0.001、1000症例コホート内での偶然の1回の発生）、および(B )最後の注射から半年（180日）まで、症状のないmRNAを注射された個人でグルコース取り込みの増加が検出されたことである。後者の知見は、mRNAワクチン接種が無症候性の心筋炎症を引き起こすだけでなく、その影響はワクチン接種後6か月後も明らかな臨床症状なしに長期間持続することを示している。34改変mRNAを注入された患者において、病態が不明瞭な心血管系合併症の臨床的に困難な症例が増加していることは、35 - 39明らかに、このような注射の差し迫った中止に伴い、結果を改善するためのメカニズムと対策に取り組む必要があることを示しています。40

3.1 重水素化プロリンに関連した病原性スパイクタンパク質の構造的剛性

この視点の記事の主な目的は、医学生化学、プロテオミクス、および重水素関連エビデンスを、顕著な同位体安定性、持続性、および病原性を備えた潜在的な2 H-D (重水素) 結合部位としての組み換えスパイクタンパク質におけるプロリン置換の病原性役割に結び付けることです。注射可能な mRNA 製剤は、それぞれ位置 986 と 987 の 2 つの隣接するアミノ酸置換のみが WT スパイクタンパク質と異なる完全長組み換えスパイクタンパク質を生成します。つまり、隣接するリジンとバリンの各 1 つのアミノ酸がプロリンアミノ酸に置き換えられます。8、9

修飾 mRNA によって導入された (ヒドロキシ) プロリン置換は、トリプシン消化によるスパイクタンパク質の分解を無効にするだけでなく、極端な生物学的条件下では、自然な2 H-D 濃縮の2.5倍にも及ぶ2 H-D 蓄積の標的にもなります。35潜在的な局所および/または全身性炎症を伴う修飾 mRNA 注入の持続による重水素化プロリン置換後の病原性スパイクタンパク質の持続的な存在は、ワクチン開発において、望ましくない重篤で長期にわたる合併症および病的状態のリスク要因とみなされるべきです。正確な生化学的メカニズムはまだ調査中であり、解糖系のアルドース - ケトース変換中に、顕著な2 H-D 識別特性を伴う、迅速で区画化された可逆的な水プロトン交換異性化反応が関与している可能性が最も高いですが、 23 , 24 (ヒドロキシ) プロリン中の2 H-D 蓄積により、

プロリンの炭素結合2 H-D は、酸加水分解の条件下では安定している。17.0 原子パーセントの D を含む DL-プロリンのサンプルを 20% HCl で 3 日間煮沸したところ、反応溶液から単離されたプロリンには依然として 16.2 原子パーセントの D が含まれていることがわかった。したがって、このような厳しい条件下でも、このアミノ酸では、重水素と陽子の交換は、もしあったとしても、非常に遅い。36 (重水素化) プロリンのコラーゲンタンパク質の長期保存効果はよく知られている。35 これは、特定の位置の擬似ウリジンの以前のモデルと一致しており、この病原性タンパク質の重要なアミノ酸位置に2つの隣接するプロリン置換を導入することで、安定したスパイクタンパク質の形成を構成的かつ排他的に誘導する。5 2つのプロリン残基の組み込みは、薬物ペプチドを安定化するために日常的に使用される 2 つのアプローチであるアミド化またはアセチル化によって安定化されたペプチドの分解に対する耐性を上回る。41

3.2 スパイクタンパク質のプロリン置換による細胞形質転換効果

循環するすべてのタンパク質におけるプロリン置換は、エキソペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼ触媒酵素反応による折り畳みの変化と分解の制限により、根本的な生物学的変化をもたらします。簡単に言えば、プロリンはバックボーンがアルファヘリックスまたはベータシート構造に適合するのを阻害することで、タンパク質の二次構造を破壊します。37逆に、プロリンは細胞挙動において多面的な役割を果たし、線維症や転移性癌などの壊滅的な病状の進行に寄与します。38プロリンは、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、サーモリシン、ペプシンを含むほぼすべてのエンドペプチダーゼの隣接するペプチド結合を切断する能力を低下させます。その結果、近接プロリン置換を有する組み換えスパイクタンパク質の生物学的特性は、構造特性が角化エンベロープの方にシフトした小さなプロリンリッチタンパク質として機能することができ、これが生物学的バリア機能を発揮するための構造安定性を提供し、終末扁平上皮細胞分化のマーカーとして認識されています。39プロリンリッチタンパク質、特に隣接プロリン構造は、正常な非扁平上皮組織ではほとんど見られず、大腸がん、乳がん、膵臓がんなどの一部の非扁平上皮がんでは発現の増加が報告されています。40 、42プロリンリッチペプチドおよびタンパク質は、非扁平上皮細胞の形質転換の病因に関与しており、がんの予後を悪化させることで予測できない生物学的行動につながる可能性があります。侵攻性の悪性腫瘍は、栄養素が制限された条件下でコラーゲン断片などのプロリンリッチタンパク質を取り込み、そのほとんどはタンパク質由来のプロリンががん細胞の代謝に寄与します。43

プロリン代謝に欠陥のある患者の免疫機能を高めるためにプロリン安定化免疫グロブリン製剤を投与することは禁忌である。44これはさらに、プロリン置換と重水素化の可能性との密接な関係を強調しており、プロリンに富む細胞外マトリックス汚染に有利に働く可能性のある組み換えスパイクタンパク質の長期持続に重要な役割を果たしている。組み換えスパイクタンパク質の細胞形質転換効果は腫瘍細胞の栄養貯蔵庫を表しており、今後のmRNAベースのワクチンおよび医薬品開発の取り組みにおいてこのアミノ酸の置換を再評価する必要があることを強調している。 mRNAワクチン接種を受けた個人における臨床的およびトランスレーショナル観察により、多巣性壊死性脳炎、45急性自己免疫性心筋炎、46斑状の間質性心筋Tリンパ球浸潤を伴う急性（上皮）心筋炎、軽度の心筋細胞障害、47局所機能不全を伴う心筋炎48およびワクチン接種後心筋炎の未結合スパイク抗体49を含む多数の病態が明らかになっているため、これはさらに当てはまります。これらはすべて非常に重篤な状態です。

3.3 mRNA転写中のフレームシフトがオフターゲット免疫を誘発する

驚くべきことに、リボヌクレオチド修飾は mRNA ワクチンで広く使用されているにもかかわらず、タンパク質合成にどのように影響するかについてはほとんどわかっていません。ごく最近の研究では、1-メチルΨ (シュードウリジン) mRNA の翻訳中にリボソーム +1 フレームシフトが大幅に増加し、予想されるインフレーム産物と、より高分子量の 2 つの追加バンドの両方が生成されることが分かりました。50マウスに BNT162b2 を接種した後、インフレームの SARS-CoV-2 スパイクタンパク質と +1 フレームシフト産物の両方に対して明らかな T 細胞反応が見られました。臨床的に承認された SARS-CoV-2 mRNA ワクチンも、組み換え抗原 mRNA の翻訳中に +1 リボソーム フレームシフトを生成し、オフターゲット細胞免疫反応を容易に誘発しました。この研究では、+1 フレームシフトスパイクペプチドに対する反応が、ワクチン接種を受けたマウスでは未治療のマウスと比較して大幅に増加していることがわかりました。これは、BNT162b2 スパイク mRNA にエンコードされた +1 フレームシフト産物が、近交系マウスの T 細胞抗原であることを示唆しています。

その後、BNT162b2 ワクチン接種を受けた 21 人と対照群 20 人を対象に調査したところ、BNT162b2 ワクチン接種群では +1 フレームシフト抗原に対するインターフェロン (IFNγ) 応答が有意に高かったのに対し、+1 フレームシフト抗原に対する T 細胞応答と年齢、性別、HLA サブタイプとの間に関連は認められませんでした。50 +1フレームシフト産物に対する細胞性免疫応答は、BNT162b2 ワクチン接種を受けた人のみに認められました。これらのデータは、1-メチルΨ mRNA のワクチン接種により、主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) が多様な人および MHC が均一なマウスで +1 リボソーム フレームシフトによって生成されたペプチド抗原に対する細胞性免疫を誘発できることを示唆しています。液体クロマトグラフィー タンデム質量分析 (LC-MS/MS) を使用して 1-メチルΨ mRNA の翻訳中に +1 リボソーム フレームシフトについてさらに調査したところ、すべてのインフレームペプチドはスパイクタンパク質の N 末端領域にマッピングされましたが、+1 フレームシフトペプチドは下流にマッピングされました。これらのデータは、伸長したポリペプチドが実際にインフレーム N 末端残基と +1 フレームシフト C 末端残基からなるキメラ産物であることを示しています。宿主 T 細胞免疫に対する上記の影響に加えて、リボソームフレームシフトのオフターゲット効果には、臨床的に観察される筋肉炎症の増加、または上記のように心筋細胞のグルコース取り込みの非常に顕著な増加を説明する広範囲にわたる医学的結果を伴う新しい B 細胞抗原の生成の増加が含まれる可能性があります。

4 要約と結論

mRNAワクチンおよび医薬品開発の傾向は、医療生化学、生理学、プロテオミクス、および重鎖RNAの多くの基本原理を無視しています。臨床的に重要なタンパク質をコードするin vitro/vivo転写mRNAは治療への応用が広い可能性がありますが、51 - 53擬似ウリジン化やメチル化などの変更によって修飾されたmRNAは、その長期にわたる、潜在的に永久的な免疫刺激性の性質のために臨床使用には適していません。ヌクレオシド修飾は、製品をリボヌクレアーゼに耐性にすることで安定性を高める効果的な方法であると考えられています。その結果、mRNAの翻訳能力が高まり、in vivoでの免疫原性が低下する可能性があります。SARS-CoV-2スパイクタンパク質をコードするmRNAの持続的な性質により、この病原性タンパク質の無制限な投与量に危険なほど長期間さらされるため、継続的なヒトでの使用については再評価が必要です。我々は、スパイクタンパク質関連疾患に起因する傷害、障害、死亡の幅広い分布について分子的根拠を提供したが、これらの疾患は、これらの製品の不適切な継続使用に起因するものである。上記の包括的なプロテオミクスとデュトミクスのメカニズム、特に細胞の成長と形質転換、25改変 mRNA ワクチン関連の重篤な有害事象を理解することは、そのようなワクチン接種の科学的情報に基づいたベネフィット/リスク評価に必要である。

著者の貢献

著者全員が、原稿の構想、草稿作成、実行、および批判的編集と改訂に携わりました。AMK はワクチン接種関連の無菌性炎症反応に関する文献レビューを行い、議論を行いました。CB と MP は、フレーム内およびフレームシフトされたタンパク質分析を実施し、議論を行いました。PAM と SS は、心臓病の結果および環境/栄養関連の科学に関する最終的な議論と結論を準備しました。LGB は、このレビューのためにレビューされた資料の流れを設計し、すべてのデューテノミクスの議論を提供しました。著者全員がこの原稿の最終版を批判的にレビューし、提出を承認しました。

謝辞

著者らは、このレビューのために翻訳的価値と臨床的価値を持つアーカイブされた査読済み論文の再版にアクセスするために Scientific Translators of Arcane Texts から受けた管理および限定的な財政的支援に感謝します。

資金調達情報

著者は、提出された研究に対していかなる組織からも支援を受けていません。オープン アクセス資金は Scientific Translators of Arcane Texts (ITSZA.ORG) によって実現および組織されています。

利益相反に関する声明

マカロー博士はマカロー財団の代表であり、金銭的支援は受けていません。マカロー博士はトゥルース・フォー・ヘルス財団の顧問であり、金銭的支援は受けていません。マカロー博士はウェルネス・カンパニーのパートタイム最高科学責任者であり、給与支援と株式の地位を受けています。これらの組織はいずれも、原稿の開発、執筆、編集、またはレビューに関与していません。これらの組織およびマカロー博士はいずれも、この原稿の結果に金銭的利害関係はありません。他の著者には、開示すべき利益相反や金銭的支援はありません。

倫理声明

収集されるデータは個人に関連付けられていないため、この研究では倫理的承認は求められていません。査読済み文献の引用も、機関審査委員会 (IRB) の監視の対象外です。

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