シリーズ「新型コロナ」その４９：「？」だらけのファイザー社製ワクチン

■ファイザー社製ワクチンを厚労省はどう見ているか

前回のシリーズでも述べたが、新型コロナやそのワクチンに関し、私はなるべく一次情報にアクセスしたいと考えている。特にワクチンの問題に取り組む際には、製薬会社が公に発表している資料が一次情報になるはずだが、それはネットを探してもまずアクセスできない。仕方がないので、限りなく一次情報に近い資料としては、厚労省が公的に発表している資料ということになる。
今回も、その手の資料の内容についてご紹介したい。
厚生労働省の医薬・生活衛生局医薬品審査管理課が、令和３年２月1 2日に発表した、ファイザー社製の新型コロナワクチンに関する審議結果報告書である。
https://www.mhlw.go.jp/content/10601000/000739089.pdf

つまり、ファイザー社が自社の新型コロナワクチンに関し、申請者として日本に承認申請を出し、日本がそれを承認した際の報告書ということだ。
当然のことながら専門性が高く、表現も難しいので、前回もそうしたが、私なりに内容を解釈し、できる限りわかりやすい表現に書き換えてご紹介しようと思う。
その解釈に誤りがあるなら、ぜひご指摘願いたい。

この報告書は、まず冒頭で［審議結果］を次のように報告している。

「本品目は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）による感染症が世界的に流行している昨今の状況において、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（昭和 35 年法律第 145 号。以下「医薬品医療機器等法」という。）第 14 条の３第１項に基づく承認に該当することが見込まれるとして、承認申請があったものである。
本品目については、令和３年２月 12 日に開催された医薬品第二部会において、医薬品医療機器等法第 14 条の３第１項の規定による特例承認の可否について審議された。その結果、下記の承認条件が付されることを前提として、承認して差し支えないものとされ、薬事・食品衛生審議会薬事分科会に報告することとされた。
本品目は生物由来製品及び特定生物由来製品のいずれにも該当せず、再審査期間は８年、原体及び製剤はいずれも劇薬に該当するとされた。」

要約すると、まずファイザー社は、自社のワクチンに関し、日本の薬事法上承認されるだろうと見込んで承認申請を出し、日本は、新型コロナに限った特例措置に鑑み、ある条件が満たされる限り承認して差支えないだろうと認めたことを物語っている。
その条件とは以下の通り。

［承認条件］
1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
2. 本剤は、医薬品医療機器等法第 14 条の３第１項の規定に基づき承認された特例承認品目であり、承認時において長期安定性等に係る情報は限られているため、製造販売後も引き続き情報を収集し、報告すること。
3. 現時点での知見が限られていることから、製造販売後、副作用情報等の本剤の安全性に関するデータを、あらかじめ定めた計画に基づき早期に収集するとともに、独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。その際、国が実施する健康調査等により得られた情報についても適切に反映すること。
4. 現在国内外で実施中又は計画中の臨床試験の成績が得られた際には、速やかに当該成績を独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出するとともに、本剤の有効性及び安全性に係る最新の情報を、医療従事者及び被接種者が容易に入手可能となるよう必要な措置を講じること。また、国が行う本剤の有効性及び安全性に係る情報の発信について、適切に協力すること。
5. 本剤の接種に際し、本剤の有効性及び安全性については今後も情報が集積されることを踏まえ、あらかじめ被接種者又は代諾者に最新の有効性及び安全性に関する情報が文書をもって説明され、予診票等で文書による同意を得てから接種されるよう、医師に対して適切に説明すること。
6. 医薬品医療機器等法施行規則第 41 条に基づく資料の提出の猶予期間は、承認取得から起算して６カ月とする。上記 2、3 又は 4 に基づいて提出された資料等により、承認事項を変更する必要が認められた場合には、医薬品医療機器等法第 74 条の２第３項に基づき承認事項の変更を命ずることがあること。

この承認条件は、表現がやや難しいので、私なりにもう少しわかりやすい表現に換えてみよう。
〇このワクチンは、劇薬に該当するため、使い方を誤らないよう、厳密にリスク管理計画を立てて運用すること。
〇このワクチンが、長期的に品質が劣化しないかに関しては情報不足なため、製造販売後も（たとえわが国で広く一般に運用したとしても）引き続きのモニタリングが必要。
〇副作用などの安全性に関するデータが限られているため、適正で速やかな情報収集を独自に実施し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
〇現在国内で独自の臨床試験を行っているので、その結果を速やかに関係機関に提出し、さらに本剤の有効性及び安全性に関する最新情報を、一般の人にも手に入りやすいようにすること。
〇本剤の有効性及び安全性に関する情報は、今後更新される可能性があるため、最新情報を文書化して、接種しようとする人に予診票等で文書による同意を得てから接種を行うよう、医師に対して適切に説明すること。
〇現時点で承認してもいいが、最長でも６か月後にはこの承認条件自体を見直す。その時点でもし承認事項を変更する必要があれば変更する（条件を変える、あるいは承認自体を取り消す場合もある？）。

これらの条件をまとめると、概ねこうなるか。
「ファイザー社からの承認申請には、まだまだ情報不足な点があるが、新型コロナの緊急性からすると、条件付きで申請を承認するしかないだろう。なので、かなり厳しい条件をつけたつもりだが、実際にある一定期間運用して（一般国民を対象に臨床試験をして）みない限り、その条件も正しいかどうかはわからない」

このことからも、私たちワクチンを受ける側は、自分たちが明らかな臨床試験の被検者（モルモット）であることを認識しておく必要があるだろう。
さらにこの資料は、実際にワクチンを運用した結果、予想もし得なかった有害事象が発生する可能性を否定するものではないことも認識しておく必要がある。

■この報告書は黒塗りだらけ

さて、この報告書（ＰＤＦファイル）を一通り見て、まず驚かされるのは、随所に黒塗りによる伏字が見受けられるということだ。
合理的に考えるなら、この「伏字」処置は、ファイザー社が行なったものとは考えにくい。もしそうだとしたら、厚労省は報告書なり申請書をファイザー社に出し直させることもできたはずだからだ。つまりは厚労省が何らかの理由で行ったものであると考えざるを得ない。伏字が必要な文脈をごっそり削除すれば、わざわざ黒塗りにする必要もないわけだから、わざと原文を残しつつ、不都合な部分だけを最低限消したことになる。ということは、消した部分と消した理由に関しては「推して知るべし」というメッセージとして受け取るしかない。ならば、私なりに「推して知る」ことにしよう。

まず、その伏字部分（引用文の■の部分）だが、ワクチンの製造工程に関わる部分は、企業秘密もあるだろうから、まあ致し方ないとしても、肝心なワクチンの安全性に関する部分にさえ見受けられる。
私が特に気になった箇所を、以下に抜き出してみよう。
なお、報告書本文はわかりにくい表現が多いため、原文をそのまま引用したうえで、私なりにわかりやすい表現に読み直した注釈を引用の下に（注）として付け加えておく。

2.1.3 外来性感染性物質の安全性評価
原薬の製造工程で、生物由来原料等は使用されていない。なお、原材料作製時に用いられる生物由来原料についても確認を行った。MCB 及び WCB の調製時に使用された■は、健康な■に由来し、■℃以上で■分以上、■℃以上で■時間以上の加熱処理及び■℃以上で乾燥処理により病原体の不活化が行われたものである。

（注）このワクチンの原材料としては生物由来のもの（ウイルスそのもの？）は使用していない。しかし原材料の調製過程においては使用している。その生物由来の材料が、健康な材料に由来しているのか、病原体の不活化が適正に行われたかは不明。

2.1.7 原薬の安定性
長期保存試験について、Process 1 で製造された 2 ロットは、RNA 完全性及び含量のみ試験が実施され、実施期間を通じて明確な変化は認められなかった。また、Process 2 で製造された連続した 4 ロット中、最初に製造された 1 ロットにおいて、2 及び 3 カ月時点の RNA 完全性が規格に適合しなかった。申請者は、RNA 完全性の規格値は開発過程で■%から■%に変更した経緯があり、当該 1 ロットにおいても、実施期間を通じて、試験実施時点に設定していた規格（■%）は満たしていたと説明している。

（注）長期保存試験において、製造ロットによっては規格に適合しなかった例がある。ファイザー社は、RNA 完全性の規格値を開発過程で変更した経緯があるが、その正当性は不明。

7.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（CTD 5.3.5.1.2：C4591005 試験、実施期間 2020 年 10 月～継続中：データカットオフ日 2021 年 1 月 5 日）
（前段略）
有害事象及び副反応（治験薬との因果関係が否定されない有害事象、以下同様）は本剤群 10.1%（12/119例）及び 1.7%（2/119 例）、プラセボ群 7.3%（3/41 例）及び 0 例であり、2 例以上に認められた有害事象は上咽頭炎（本剤群 3 例、プラセボ群 1 例）及び頭痛（本剤群 2 例、プラセボ群 1 例）であった。SARSCoV-2 感染や COVID-19 発症に関連する有害事象は報告されていない。
データカットオフ日（2021 年 1 月 5 日）までに死亡及び重篤な有害事象は認められなかった。
中止に至った有害事象は、■■■■■■■■（この部分、長い黒塗り）であった。いずれも治験薬との因果関係ありと判断され、転帰は回復であった。

（注）臨床試験が中止に至った有害事象があり、その有害事象はワクチンと因果関係があると判断されたが、それが何なのかは不明。しかし、結果的に被検者が回復に至ったので、問題ないだろう、と判断した模様。

7.R.3.1 安全性プロファイルについて
（前段略）
リンパ節症は、本剤群 0.3%（70/21,621 例）、プラセボ群 0.0%（7/21,631 例）に認められ、このうち本剤群 50 例、プラセボ群 4 例で治験薬との因果関係ありと判断された。リンパ節症は大部分の症例で腕又は頚部に発現した。多くは治験薬接種後 2～4 日以内に発現したが、本剤群 12 例及びプラセボ群 3 例で接種後 8 日目以降（最長 98 日目）に認められた。 ■■■■■例で接種後 30 分以内に認められた。
本剤群 1 例は重篤例であり、因果関係はありとされ、転帰は未回復であった（データカットオフ日 2020年 11 月 14 日）。発現状況からリンパ節症については、本剤により発現した反応原性事象と判断し、添付文書で注意喚起を行う。

（注）有害事象のうちリンパ節症に関しては21,621例の臨床例のうち７０例あり、そのうち５０例がワクチンとの因果関係ありと判断された。その多くはワクチン接種後 2～4 日以内に発現したが、12 例では接種後 8 日目以降（最長 98 日目）に認められた。
なかでも接種後 30 分以内に認められた例があるが、それがどんな例なのかは不明。
1 例は重篤例であり、ワクチンとの「因果関係あり」とされ、その例は回復できなかった。

7.R.3.2 ショック、アナフィラキシーについて
本剤の海外での使用許可後又は製造販売後に、重篤な過敏症反応が報告されていることから（7.R.3.7参照）、機構は、本剤接種後の過敏症反応の発現状況について申請者に説明を求め、申請者は以下のように説明した。
海外 C4591001 試験の第Ⅱ/Ⅲ相パートでは、MedDRA 器官別大分類「免疫系障害」に分類される事象は本剤群 0.1%（26/21,621 例）、プラセボ群 0.1%（22/21,631 例）に認められ、このうち本剤群 6 例（■■■5 例、 ■■■1 例）、プラセボ群 1 例（■■■■■■）で治験薬との因果関係が否定されなかった。本剤群で認められた免疫系障害に分類される事象はいずれも軽度又は中等度であり、1 回目又は 2 回目の接種当日又は翌日に発現した。また、MedDRA SMQ（狭義）で血管浮腫及び過敏症に該当する事象を抽出したところ、本剤群でそれぞれ 0.1%（25/21,621 例）及び 0.7%（144/21,621 例）、プラセボ群でそれぞれ 0.1%（23/21,631 例）及び 0.6%（120/21,631 例）であった。本剤接種直後（30 分以内）の即時型アレルギー反応は認められなかった。
重篤例は、本剤群 2 例（アナフィラキシー反応及び薬物過敏症各 1 例）、プラセボ群 1 例（アナフィラキシーショック）に認められ、いずれも治験薬との因果関係は否定されている 38）。
海外 C4591001 試験の第Ⅱ/Ⅲ相パートでは、非重篤なアレルギーの既往がある被験者が本剤群 5,839例、プラセボ群 5,834 例（うち、アナフィラキシーの既往がある被験者は本剤群 15 例、プラセボ群 22例）組み入れられた。これらの被験者で治験薬との関連のあるアレルギー関連の事象は、本剤群 1 例 39）（■■■■■■■■ 及び■■■■■ ）、プラセボ群 1 例 40）（■■■■■■■■ 及び■■■■■ ）に認められ、いずれも中等度であり、転帰は回復であった。

38） 本剤群のアナフィラキシー反応は、2 回目接種後 8 日目、蜂に刺された後に発現した。本剤群の薬物過敏症は 2 回目接種後 9 日目に発現し、抗生物質が原因とされている。プラセボ群のアナフィラキシーショックは、2 回目接種後 18 日目、蟻に咬まれた後に発現した。
39）■■■■■■■■ （■■■■■■■■ ）の既往を有する被験者
40）■■■ 及び■■■■■■■■ の既往を有する被験者

（注）海外の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において、「免疫系障害」に分類される事象が、21,621 の臨床例のうち２６例（0.1%）あり、このうち6 例がワクチンとの因果関係を否定できなかった。その６例は５例と１例に分かれるが、その二つが何を示すのかは不明。
また、同じ海外の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において、重篤ではないアレルギーの既往がある被験者が本剤群で 5,839例、プラセボ群で 5,834 例、組み入れられた。そのうち、アナフィラキシーの既往がある被験者は本剤群で 15 例、プラセボ群で 22例であった。
これらの被験者でワクチンとの因果関係があるアレルギー関連事象は、本剤群で1 例、プラセボ群でも1 例あり、いずれも中等度で、結果的に被検者は回復したが、どのようなアレルギー既往のある被検者なのか、それらの被検者がどのようなアナフィラキシー反応を起こしたのかは不明。

■ファイザー社製ワクチンの添加物

ここまででも、充分に「問題あり」の伏字の数々だが、私が特に「ヤバくない？」と感じたのは、ワクチンの主成分ではなく添加物（添加剤）に関する伏字だ。

2.R.4 新添加剤について
製剤には、新添加剤として、使用前例がない ALC-0159 及び ALC-0315 並びに「特定の製剤や特定の条件下においてのみ使用が認められた添加物の取扱いについて」（平成 21 年 6 月 23 日付け事務連絡）において特定の製剤又は特定の条件下においてのみ使用が認められている DSPC が含まれる。
申請者は、各添加剤の使用理由について、ALC-0159 は本剤と血漿タンパク質との相互作用を抑えること、ALC-0315 は本剤の粒子形成、細胞への取込み及び本剤に含有される RNA のエンドソームからの放出を調節すること、DSPC は■■■■■■することを目的としている旨を説明している。

（注）このワクチンには添加物として、使用前例がない ALC-0159及びALC-0315、並びにDSPC が含まれる。なかでもDSPCは「特定の製剤や特定の条件下においてのみ使用が認められている」ものである。
ALC-0159とALC-0315に関しては、その使用目的が明記されているが、DSPC に関しては使用目的が不明。

あくまで参考だが、同じく厚労省が発表している「新型コロナワクチンの副反応に係る体制の概要について」という資料には、添加物に関して、次のような注釈がある。
https://www.mhlw.go.jp/content/10601000/000738916.pdf

【参考：添加物ALC-0315及びALC-0159の安全性について 】
○ ALC-0315及びALC-0159は添加剤としての使用前例がなく、DSPCは特定の製剤又は特定の条件下においてのみ使用が認められている添加物であるが、本剤の製剤特性を担保するために必要。
○ 製剤を用いた毒性試験のうち、ラットにおける反復筋肉内投与毒性試験では、肝臓への影響（血中GGTの増加及び肝細胞の空胞化）が認められたが、毒性学的意義は低いと考えられた。
→これらの添加剤を使用することは可能であるが、長期間の反復投与毒性が評価されていないことから、これらの添加剤は、本剤の用法・用量に限った使用とすべきであると判断された。

「毒性学的意義は低いと考えられた」「本剤の用法・用量に限った使用とすべきであると判断された」といった表現では、誰がどのような根拠でそのように判断したのか、まったくわからない。

ちなみに、このファイザー社製のワクチンの全成分が公表されているので、以下に列挙しておく。

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/vaccine_pfizer.html?fbclid=IwAR3ykr2-WXJxl77Sqvt0yqiExFitHMxNLDkaX5thSTKRphDjjnIcASNfhyA#h2_free5
▷有効成分
・トジナメラン（ヒトの細胞膜に結合する働きを持つスパイクタンパク質の全長体をコードするmRNA
▷添加物
・ＡＬＣ－０３１５：［（4-ヒドロキシブチル）アザンジイル］ビス（ヘキサン-6,1-ジイル）ビス（2-ヘキシルデカン酸エステル）
・ＡＬＣ－０１５９：2-［（ポリエチレングリコール）-2000］-N,N-ジテトラデシルアセトアミド
・ＤＳＰＣ：1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
・コレステロール
・塩化カリウム
・リン酸二水素カリウム
・塩化ナトリウム
・リン酸水素ナトリウム二水和物
・精製白糖

私たちは、ワクチンに入っている添加物への反応に関しても、被検者にさせられる覚悟を決める必要がありそうだ。
くれぐれも念を押しておくが、ワクチンを打つ・打たないは、強制でも何でもなく、あくまで本人の意志である。