今こそHPVワクチンの話をしよう⑤～子宮頚がん検診の結果の見方、治療について

HPVが子宮頚がんを引き起こす仕組み、HPVワクチンのはたらき、HPVワクチンを怖がらなくて大丈夫、というnoteを書いてきましたが、今回は、子宮頚がんはそもそもどのように診断され、どのような治療をうけるのか、ということについてです。

１．子宮頚がん検診って何をするの？

子宮頚がん検診では細胞診という検査を受けます。
細胞診では、膣にブラシ、ヘラ、綿棒などを入れて、子宮頚部をこすり、細胞を採取します。

（緑色の丸の部分から細胞を採取します）

(細胞診で使うブラシと細胞を入れる容器。マレーシアの子宮頚がんイベントにて撮影しました。イベントのnoteはこちら)

採取した細胞を見やすいように色素で染め、それを顕微鏡で観察します。HPVに感染した上皮細胞は、核の周りが薄く抜けたように見えます(下の図参照)。これをコイロサイトーシスといい、感染したHPVによって細胞の中のサイトケラチン(細胞の骨格のようなもの)が破壊された像です。HPVの持続的な感染により、上皮細胞が腫瘍細胞になっていると、核が大きく、色が濃くなっています。

ちなみに、顕微鏡で見えるものは子宮頚部の上皮だけではありません。表面に付いてる粘液や、その中にいるデーデルライン桿菌(常在菌。粘液を酸性に保ち、他の菌の侵入を防ぐ)がいることも。
カンジダやトリコモナスなどに感染していればそれらの菌体も見れます。
また、こういった場合は、菌と戦うために出てきた炎症細胞や、炎症で傷つき形の変化した上皮細胞も見えます。

２．子宮頚がん検診の結果の見方

子宮頚がん検診を受けたことのある方は見たことがあるかもしれませんが、細胞診の結果は「NILM」「ASC-○○」「HISIL」「LSIL」「SCC」と、なんだか見慣れない言葉で表現されます。また、病院や検査会社によっては「クラス分類」も併記されてます。正直かなりややこしく、医療者でも混乱してる人がいる程です。

なんでわざわざ2つの表現が書かれているかと言うと、以前は日本では「クラス分類」のみが使われていました。これは日本母性保護婦人科医会が出した「日母分類」という基準に従って、子宮頚部細胞診を分類したものです。そこでは正常を示すクラスⅠから、悪性を示すクラスⅤまで、細胞の見た目の悪さを5段回で評価しています。数字だけでわかりやすいです。

しかし、HPVによって子宮頚がんが起こるメカニズムが明らかになるにつれて、単なる細胞の悪さの表現だけでは使い勝手が悪くなりました。特にクラス分類のⅢには腫瘍疑いのもの、炎症が目立つものなど色んな状況がごちゃごちゃになっていました。

そこでベセスダシステムというものが導入されます。これはまず、採取された細胞が診断に使える状態なのかを判断。そしてみえる細胞からどのような病変が考えられるのかを英語の頭文字で示すものです。
実に優れたシステムとは思いますが、名称が長くて患者さんの説明向けに良いのかは疑問です。医者に「あなたはアスクユーエス(ASC-US)でしたよ」とか言われても頭の中は？？？？ですよね、、。
と、言うことで施設によっては以前の分かりやすかったクラス分類もベセスダシステムに併記されているそうです。

簡単に言うとNILMは問題なし！ASC-USは場合によってはもっと詳しい検査(生検)。それ以外は全部生検です。
下にそれぞれの説明と方針をまとめましたが、こちらは読み飛ばしても大丈夫！

NILM(Negative for intraepithelial lesion of malignancy)
解説：異常なし。ただ今後HPVに感染するかもしれないし、検査時に感染している細胞または腫瘍細胞が採取されなかったためにこの結果かもしれません。（日母分類では：クラスⅠまたはⅡに相当）
方針：1から2年後に定期検診をまた受けましょう。

ASC-US(Atypical squamous cells of undetermined significant)
解説：異常にみえる上皮細胞があるけれど、量が少なくはっきりしない場合の診断名。（日母分類ではクラスⅡまたはⅢaに相当）
この場合、この細胞達がどのような病変から採取されたのかを予測するためにHPVのDNAが含まれるのかを検査します。
方針：上述のHPVのDNA検査が陽性であれば生検を実施。陰性の場合は年後に細胞診
※生検とは細胞診のように粘膜を擦りとりバラバラになった細胞をみるのではなく、パンチと呼ばれる器具で粘膜を少しだけ切り取り、組織をみる検査
※HPV-DNA検査をやらない施設の場合には6ヶ月後、12ヶ月後に細胞診を行い、ASC-US以上の結果が出たら生検となります。

ASC-HI(Atypical squamous cells, cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion)
解説：HISIL(後述)を除外できない細胞が見えるけど、量が少かったりして確定できない状態。（日母分類ではⅢまたはⅢbに相当）
方針：生検を実施

LSIL(Low grade squamous intraepithelial lesion)
解説：HPVに感染している細胞や、軽度の異型がある細胞が見える。CIN1がありそうだと考えられます。※CINについてはこちらを参照
方針：生検を実施

HISIL(High grade squamous intraepithelial lesion)
解説：中等度～高度の異型がある細胞が見える。CIN2またはCIN3がありそうだと考えられます。※CINについてはこちらを参照
方針：生検を実施

SCC
解説：明らかな扁平上皮がんの細胞が見える。
方針：生検を実施

ここで一つ注意があります。ここまでは子宮頚部にある固い上皮(重層扁平上皮)の話でしたが、実は子宮頚部には粘液を出す上皮(腺上皮)も存在し、そこにも腫瘍ができます。腺上皮に腫瘍があるように見えた時はAGC、早期の癌がある時はAIS、それ以上の時はAdenovarcinomaと表現され、これらがある場合は生検を実施します。

３．生検では何をするの？

細胞診の結果から生検を受けることになると、何をするのでしょうか。
子宮頚がんの生検では、まず、膣鏡という膣を少し開く器具を膣に入れます。そして膣や子宮頚部をみるコルポスコピーという拡大鏡を使い観察し、粘膜の異常な部分を小さく切り取ります。

切り取った粘膜を細胞診と同様に見やすいように色素で染め、顕微鏡で観察します。

４．生検でCINと言われたら？

簡単に説明すると、CINは上皮内がんと言い、本格的にがんになる前段階の状態です。CIN1は経過観察、CIN2も基本経過観察だけど場合によっては治療(円錐切除など)、CIN3は治療となります。詳しい話は下に書きましたが、こちらもかなり細かいので飛ばしても大丈夫です。CIN1～3とはどのような状態なのかの説明はこちらのnoteをご参照ください。

CIN1
CIN1のうち約65%は2年以内に正常に戻ります。なのですぐに治療の必要はありません。施設によってはHPVタイピング検査（HPVの型を調べる検査）を行います。
方針：
●HPVタイピング検査で子宮頚がんを特に引き起こしやすい型（HPV16、18、31、33、35、45、52、58）のいずれかに感染していた場合は、4から6か月ごとの細胞診を実施。
●これらの型以外のHPVに感染していた場合、もしくはHPV陰性の場合は12カ月ごとの細胞診を実施。
●HPVタイピング検査を行わない施設では6か月ごとに細胞診を行い、必要に応じてコルボスコピーでの経過観察を実施。

CIN2
ガイドラインでおおまかな治療方針は決まっていますが、施設によって方針が結構異なるのがCIN2です。
方針：
●HPVタイピング検査を行ってHPV16、18、31、33、35、45、52、58が検出された場合は3から4か月ごとの細胞診とコルポスコピーによる経過観察。ただ妊娠女性以外であれば、すぐに円錐切除やレーザーなどによる治療（後述）を行うことも可能。
●タイピング検査でこれらの型以外のHPVに感染していた場合、もしくはHPV陰性の場合は6か月ごとに細胞診を実施。1，2年たっても自然消失しない場合は円錐切除やレーザーなどによる治療（後述）を行う。
●HPVタイピング検査を行わない場合は、3から6か月ごとの細胞診とコルポスコピーによる経過観察を実施。1，2年たっても自然消失しない場合は円錐切除やレーザーなどによる治療（後述）を行う。


CIN3
生検でCIN3を認めた場合は基本的には治療対象となります。
方針：CI宮頚部円錐切除、LEEP、レーザー蒸散術。今後妊娠を考えていない場合など、状況によっては子宮をとる手術(子宮単純摘出術)も選択肢となりえます。

扁平上皮癌（浸潤がん）
粘膜より深いところまでがん細胞が広がっている状態。
方針：子宮頸がんの病気分類に従って治療方法を決定します。（後述）

ちなみに、子宮頚がん検診で実施する細胞診でASC-US、ASC-HI、LSIL、HISILの結果が出ていたとしても、生検の結果が異常なしということもあります。「細胞診が間違いだったのか！」と突っ込みたくなるかもしれませんが、細胞を取る、診断用の標本を作る、診断する過程は職人芸的な技術が要求されます。どんなに熟練の医者や臨床検査技師さんがやっても100%はありません。なので子宮頚がんの検診は定期的に受けることが大切です。

５．CIN2,CIN3の治療

CIN3の場合と、CIN2が1-2年消失しない場合や、HPVの型が頸がんを引き起こしやすい型の場合、本人が強く望む場合などは、妊娠中でなければ治療を行います。治療方法は３つ。子宮頚部円錐切除、LEEP、レーザー蒸散術です。それぞれを解説します。

子宮頚部円錐切除
子宮頚部を円錐状に切り取る手術です。基本的に入院が必要。
メリット：切り取った部分を顕微鏡で観察する病理診断ができる。生検までの段階でCIN2だけだと考えられていても、円錐切除の手術検体を詳しく検索したら子宮頸がんが見つかることがあります。また、CIN2の病変の範囲が広く円錐切除術では取り切れないこともあります。これらの場合には追加の治療が必要になることもあるため、病理診断を行えるのは大きなメリットと言えます。
デメリット：手術後に妊娠した場合、早産や前期破水のリスクが高まる。

(緑の点線のように円錐状に切除します)

LEEP(Loop Electorosurgical Excision Procedure)
輪っかの形をした電気メスで子宮頚部の病変を切り取る治療方法です。円錐切除と違って、病変が子宮頚部の奥まで広がっておらず、肉眼で範囲が確認できる場合に行えます。
メリット：日帰りで受けられること。採取した組織を病理診断に回すことができますが、組織は電気メスで焼かれてしまうため円錐切除標本ほど正確なものは期待できません。
デメリット：手術後に妊娠した場合、早産や前期破水のリスクが高まる。

レーザー蒸散術
CO2ガスのレーザーによって病変を焼く治療方法
メリット：病変を焼くだけなので早産や前期破水のリスクが上がらない。外来で行える。出血がない。
デメリット：病変を焼くだけなので、病理診断を受けられない。円錐切除のところで説明しましたが、実は子宮頸がんが潜んでいることもあるのですが、その評価をレーザー蒸散術では出来ません。そのためレーザー蒸散術前には複数回の生検が行われ、病変の範囲や子宮頸がんの有無を詳しく調べます。

６．扁平上皮癌（浸潤がん）の治療

ここまでは、がんの前段階であるCINより進んでしまった、浸潤がんの治療についてです。

浸潤というのは、下図のようにがん細胞が発生した場所を超えて進んでいることを意味します。

オレンジ色のライン「基底膜」をがん細胞が破って浸潤しています。

まずは浸潤がんがどの程度進んでいる状態なのかを生検、円錐切除した組織、CT、MRIを使って総合的に判断し、病期というものを決めます。その病期をもとに治療法を決定します。

さてこの病気とは何なのでしょう。がんがどの程度からだに広がっているかをⅠ～Ⅳ期、更にⅠa、Ⅰbと細かく分類します。実はこの病期分類、ちょいちょい変更があるし、治療方法も施設によって様々です。なぜかというと、子宮頚がんは若い方に多く、病期によっては子宮や卵巣を摘出するためその後のライフスタイルに少なからず影響を与えることとなるからです。妊娠できるかどうかのみではなく、卵巣を取ればホルモンの分泌が乱れるし、子宮の隣にある膀胱に影響が出て、泌尿器系のトラブルに悩む人もいます。そのため「〇期の人は絶対にこの手術方法！」というのではなく選択肢が設定されています。病期分類やそれに対応した治療については国立がんセンターのホームページが詳しいのでリンクを貼ります。(がんセンターのホームページはこちら)

さて、治療はどのような手術をするのでしょうか。代表的な手術について紹介します。

子宮頚部円錐切除
適応：浸潤がんでも、がんが子宮に留まっていて、浸潤が浅く、範囲が狭いもの
切除範囲：CIN2、3の治療のところを参照してください。

単純子宮摘出
適応：浸潤がんでも、がんが子宮に留まっていて、浸潤が浅く、範囲が狭いもの
切除範囲：子宮のみを取る。卵管と卵巣切除を組み合わせることもある。

準広汎子宮全摘術
適応：がんは子宮に留まっているが、円錐切除や単純子宮摘出の適応よりも浸潤が深く、範囲が広いもの。
切除範囲：子宮、膣、卵巣と卵管(卵巣と卵管は取らないことも)、基靭帯(子宮頚部についている、子宮を支える靭帯)

広汎子宮全摘術
適応：がんが子宮を超えて、子宮傍組織(子宮のすぐ周りにある組織)まで浸潤しているもの。
切除範囲：子宮、膣、卵巣、卵管、基靭帯

広汎頚部摘出術
適応：がんが子宮頚部に留まっていて、あまり大きくないもの。
切除範囲：子宮頚部、膣、基靭帯
※子宮体部や卵巣・卵管を残せるので手術後に妊娠可能です。ただし本来切除する範囲を残すことにはなります。比較的新しい術式のためできる施設は限られます。

ここまでは手術の説明でしたが、放射線療法も選択肢になっています。またさらに進行した場合は化学療法も加わります。

７． 妊娠時にCINやがんが見つかった時の方針

妊娠初期の妊婦検診には子宮頚部細胞診が含まれています。妊婦の1から5%に細胞診の異常がみつかっています。
異常があった場合まずはコルポスコピーでの検査です。ここまでは非妊娠時とほぼ同じですが妊娠中は子宮頚部が出血しやすいこともあり、生検を行うかどうかの判断は慎重で、かつ生検で組織を取る個数も少ないです。

生検の結果、CINであれば経過観察です。避妊娠時には円錐切除の対象となるCIN3ですが、妊娠中は基本的にやりません。これは妊娠中にCIN3が浸潤がんへと進展する可能性が低く、また出産後に自然消失することもあるからです。CINに罹患している場合の出産方法ですが、特別なことは無く、通常の分娩と同じような判断基準で行われます。

生検で浸潤がんと診断された場合は円錐切除となります。
円錐切除の結果、がんの浸潤が浅く、範囲が狭ければここで治療終了です。もし浸潤が深かったり、範囲が広い場合、静脈やリンパ管にがんが入り込んでいる場合は子宮を摘出するかどうかを考える必要が出てきす。

深く浸潤しているがんや、がんが子宮頚部より広く浸潤している場合は、子宮を摘出する必要があります。この時、胎児が子宮の外で生きていけるかによって方針が変わります。浸潤がんと診断された時に胎児が子宮の外で生きていけるぐらいまで成長しているのであれば、胎児を帝王切開や経腟にて分娩したのちに、非妊娠時と同様の治療方法を選択できます。胎児が子宮の外で生きていけない時期の場合は、はっきりとした治療方針は無く、病状に応じての判断になります。妊娠を中断し標準治療をするのか、胎児娩出後に治療をするのか、妊娠を継続したまま治療をするのかを検討するわけですが、非常に難しい判断となります。進行例では、母体の今後のことを考え、なるべく早い治療の開始がガイドラインでは推奨されています。

８．だからHPVワクチンを受けよう。検診を受けよう。

ここまでHPVに感染してしまったけれどもまだ「がん」になっていないの状況から、「がん」になってしまって手術を受けないといけない状況まで解説してきました。検診で比較的早期に見つかることが多いのですが、検診を受けていなかったり、治療をしたけれども再発してしまったり、様々な理由でかなり進んだ状況で手術を受けられないほどがんが広がってしまっていることもあります。年間約3000人が亡くなっています。

また、たとえまだ手術が必要ではない状態や、円錐切除などの比較的短い手術が必要だったとしても、何度も医療機関に足を運び、「がん」なのではないかと心配するのは辛いことです。また、治療後も再発するのではないかと思いつつ生活するのは精神的な負担も大きいです。

なので、やはり、そんな心配をほとんどしなくて良くなるHPVワクチンの接種を心からおすすめします。（HPVワクチンは怖いのでは？という方は前回のnoteをご覧ください）

そして、検診をうければ早期で見つかる可能性が高いです。子宮を摘出する手術は円錐切除術にくらべ時間もかかりますし、術後に尿漏れや性交痛がすることもあります。性的接触を一度でも体験したことがある方は2年に1回は検診を受けることをおすすめします。

９．治療を受けた人にHPVワクチンは役に立つのか

HPVワクチンは本来、HPVに感染することを防ぐワクチンです。なので本来は初回の性交渉（性的接触）の前に接種することが大事です。しかし、アメリカではHPV9価ワクチンの推奨年齢が9歳から26歳であったのが、9歳から45歳まで延長しました。なぜなのでしょう。これは、もともとは初回の性交渉前にワクチン接種することが重要視されていたところ、性交渉後でも今後感染するHPVを防げるということが研究で立証されたからです。

では、既にCINや子宮頚がんになってしまった場合は有効なのでしょうか。残念ながら、既にかかっているCINや子宮頚がんの治療としては意味がありません。あくまで、HPVワクチンはHPV感染を防ぐことを目的しているので既に感染している人に意味はありません。しかし、その他のHPVの型に新たに感染するのを防ぐ目的としてはとしては有効ですので主治医と相談してみても良いかと思います。また、子宮頚部円錐切除後の患者さんにHPVワクチン接種が有効なのではないか、という研究もいくつか施行されているようです。これらはCINあるいは子宮頚がんが再発することを防ぐことを期待されています。今後の研究に注目です。

2020.07.01追記
CIN2以上の外科的処置をしたあとにHPVワクチンを接種することで、新たな異形成を防げるとの研究結果が出されました。該当する方でご希望される方は主治医と相談してみてください。
https://journals.lww.com/greenjournal/Fulltext/2020/05000/Adjuvant_Human_Papillomavirus_Vaccine_to_Reduce.12.aspx?fbclid=IwAR2SeCjBPTaujaDqqdnrBf8zuCi6EZo0JMBIchuIuJiWGb2b5XMENo4SkGk

連載企画『今こそHPVワクチンの話をしよう』

１．祝9価ワクチン承認
２．ウイルスが子宮頚がんをひきおこす！？
３．HPVワクチンって効果ある？
４．接種するのががコワイ！という方へ
５．子宮頚がん検診の結果のみかた、治療について（この記事）
６．男子にもHPVワクチン接種を！～HPVがひきおこす子宮頚がん以外のがん～（この記事）

参考文献

ベセスダ分類と細胞採取上の注意点
https://www.jstage.jst.go.jp/article/ningendock/26/5/26_723/_pdf

子宮頚がんおよびその前駆病変に対する検診の現況
http://www.niigata-cc.jp/facilities/ishi/ishi55_1/Ishi55_1_01.pdf

よくわかるコルポスコープ、日産婦誌
http://fa.kyorin.co.jp/jsog/readPDF.php?file=64/9/06409N0140.pdf

CINの経過観察と治療の判断
http://fa.kyorin.co.jp/jsog/readPDF.php?file=64/9/06409N0305.pdf

NCCNガイドライン　子宮頸がん
https://www2.tri-kobe.org/nccn/guideline/gynecological/japanese/cervical.pdf

NCCNガイドライン　子宮頸がんスクリーニング
https://www2.tri-kobe.org/nccn/guideline/gynecological/japanese/cervical_screening.pdf

妊娠合併子宮頚がんの治療
https://jsgo.or.jp/guideline/img/keigan2011-07.pdf

SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2+
https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(18)31163-6/pdf

FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-expanded-use-gardasil-9-include-individuals-27-through-45-years-old

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