(和訳) $VRTX Q4 2021 Transcript カンファレンスコール

Reshma Kewalramani

マイケル、ありがとうございます。2021年の業績と進捗状況、そしてバーテックスが目指す方向性についてのビジョンをお話しさせていただきます。2021年は当社にとって非常に重要な年であり、この間にCFにおけるリーダー的地位を拡大し、中・後期パイプラインを大幅に前進させ、財務基盤をさらに強化しました。また、2022年の価値の高いマイルストーンと、今後数年間の非常に明るい未来に向けて準備する年でもあります。

当社の収益と利益は、引き続き当社のグローバルCFフランチャイズの著しい成長を反映しています。そして、より多くのCF患者さんの治療における成功に基づき、当社は再び卓越した業績を達成し、約76億ドルの製品売上高を生み出し、前年同期比22％増、2020年第4四半期比27％増を達成することができました。

また、2021年には、ネクストインクラスCFレジメンであるVX-121/テザカフトール/VX-561の2つのグローバルフェーズIII試験を開始、CTX001の主要試験の登録を完了、APOL1を介する腎疾患の一種、FSGSにおけるVX-147の概念実証、1型糖尿病におけるVX-880の早期かつ非常に有望な結果、急性痛におけるVX-548を進める2つの概念実証試験（結果は今四半期中に予定）の実施が予定されているなどしました。これらの進歩は、低分子、遺伝子編集、細胞治療、そしてCFを含む6つの疾患領域にわたっています。

嚢胞性線維症での成功により、当社の財務状況とバランスシートはさらに強化され、社内外のイノベーションへの継続的な投資と業界トップクラスの営業利益率の両方を実現することが可能となりました。2週間前に開催されたJPMorgan Conferenceのウェブキャストで、バーテックスの詳細な概要をお伝えしました。今夜は、CFフランチャイズとパイプラインに関する重要な点を要約し、2022年の商業実績と財務予想を、まずCFからレビューします。

CFTRモジュレーターの効果が期待できる90%のCF患者さんには、TRIKAFTAやその他のCF治療薬の効果が期待できるにもかかわらず、まだ治療を受けていない患者さんが25,000人以上いるため、今後も大きな成長が見込まれています。TRIKAFTAをはじめとする当社のCF治療薬の恩恵を受けながら、まだ治療を受けていない患者さんが25,000人以上いるためです。

2019年10月に米国で最初に承認されたTRIKAFTAは、臨床試験と実臨床データの両面において高いハードルを設定し、今日のCF患者さんの標準治療となっています。振り返ると、2021年末に、TRIKAFTAのピボタル試験の延長試験の96週間データを共有し、平均肺機能の低下がないことを確認しました。これは、あらゆるCFTRモジュレーターにとって初めてのことでした。

今回、米国CF財団のレジストリからTRIKAFTAの最初の実測データを入手しました。2020年にTRIKAFTAの治療を受け、レジストリーに登録された約16,000人の患者さんにおいて、承認前の1年間にTRIKAFTAの投与対象となった患者さんと比較して、肺移植のリスクが87%、肺増悪が77%、死亡が74%減少することが確認されました。

それでも、もしTRIKAFTAでより良い臨床結果を出すことができるのであれば、私たちはそれを実現させたいと考えています。そして、その可能性を秘めたVX-121/テザカフトール/561のネクストインクラスの3剤併用は、すでにピボタル開発中です。SKYLINEの両第Ⅲ相試験の登録完了は、2022年末から2023年初めを予定しています。この組み合わせは、より大きな臨床的有用性、より便利な1日1回投与、大幅に低いロイヤルティ負担をもたらす可能性を持っています。

CFTRタンパク質を全く作らない最後の10％のCF患者さんについては、今回、モデルナのパートナーとともに、in vitroでヒト気管支上皮細胞だけでなく、ヒト以外の霊長類の気管支上皮細胞にも完全長のCFTR mRNAを効率的に送達できることを実証し、長年の送達の課題を解決するとともに、最後の10％のCF患者さんに対する治療法を実現する上で大きな前進を遂げることができました。これらの結果に基づき、現在、当社のCFTR mRNAプログラムのIND取得に向けた試験が進められています。本年中にINDを申請し、その後、臨床試験を開始する予定です。

CF 以外にも、私たちのパイプラインは幅広く、深く、充実しており、1 年前と比較するとかなり進歩しています。臨床段階のプログラムをいくつか紹介します。どのプログラムもファーストインクラスまたはベストインクラスのプログラムで、多くの患者さんに貢献できる可能性があり、数十億ドルのビジネスチャンスとなります。

まず、CTX001は、鎌状赤血球症とベータサラセミアの機能的治癒をもたらす可能性を持つ、当社の1回限りの遺伝子編集治療薬です。これはCF以外では当社の最も進んだプログラムであり、これが次の商業的上市となることを期待しています。

CTX001 の申請データパッケージ（患者数、追跡期間など）を確定するため、規制当局との協議を進めています。このプログラムは、医師と患者さんの強い関心に基づき、昨年大幅に加速されました。両フェーズ III 試験の登録は完了し、いずれも定員を上回る申し込みがありました。そして現在までに70人以上の患者さんに投与しました。2022年末に予定されている国際規制当局への申請に向けて、CTX001の臨床データ、より長期のフォローアップ、より多くの患者さんを今年後半の医学フォーラムで共有できることを楽しみにしています。

VX-147とAPOL1を介した腎臓病プログラムに話を移します。腎臓医学において、過去10年間で最も重要な遺伝子発見のひとつは、APOL1遺伝子の変異が重大な腎臓病の主要なドライバーであることが明らかになったことです。当社の低分子阻害剤であるVX-147は、このAPOL1タンパク質を特異的に標的としており、そうすることでAPOL1を介した腎疾患の根本原因をターゲットにすることができるのです。

APOL1を介したFSGS患者16名を対象としたフェーズIIシングルアーム試験において、VX-147は腎臓障害の指標であるタンパク尿をこれまでにないほど減少させ、全般的に良好な忍容性が確認されました。重要なことは、平均47.6%のタンパク尿の減少が、標準治療と同等であったことです。この第II相試験の結果は、VX-147の重要な開発段階への移行を推進するものです。次のステップは、FDAとのフェーズII終了時会議です。私たちの目標は、今四半期中に、APOL1を介したFSGSを含むがこれに限らない、AMKD患者約10万人を対象とした主要な開発を開始することです」と述べています。

次に、1型糖尿病とVX-880についてです。1型糖尿病は、膵島細胞の自己免疫破壊に起因しており、膵臓全体あるいは死体膵島細胞移植が治癒的であることは以前から知られていました。しかし、課題はドナー組織の質と量でした。私たちは、この課題を克服したと考えています。私たちは、同種の幹細胞由来で、完全に分化したインスリン産生膵島細胞を製造し、工業規模で製造できることを示した唯一の企業なのです。

私たちの1型糖尿病プログラムの目標は、欧米で250万人以上いる1型糖尿病患者を含め、この病気の機能的治療法を開発することです。我々は約2週間前に、VX-880で治療した最初の患者さんの第150日目の結果を発表しました。この患者さんは、長年にわたる重度の1型糖尿病で、VX-880による治療の前には、糖分のコントロールが難しく、何度も重度の低血糖を起こし、Cペプチドで測定される内因性インスリンが検出されない状態でした。ヘモグロビンA1Cは8.6％であり、毎日34単位の外因性インスリンを服用していた。

VX-880の目標用量の半分を投与したこの最初の患者の結果は、驚くべきものでした。内因性インスリン産生の指標である空腹時C-ペプチドは、現在400ピコモルを超えています。ヘモグロビンA1Cは6.7％に低下している。そして、患者は最小限の外来インスリンの投与で済んでいる。VX-880の忍容性は概して良好で、患者は定期的な手術期間中、症候性低血糖の発生がないままである。

今月初めに開催されたJPMorgan Conferenceで述べたことですが、この結果がなぜ基礎的なものであるのか、繰り返し述べておきます。それは、高品質のインスリン産生膵島細胞が必要であること、そして、これらの細胞を免疫系から保護する方法が必要であることです。免疫反応には、いくつかの異なる方法で対処することができます。VX-880では、幹細胞膵島と標準的な免疫抑制を組み合わせて、第I/II相試験を行っています。同じ幹細胞小胞を免疫保護デバイスで保護することも可能です。このアプローチでは、免疫抑制剤は必要ないでしょう。

この方法はIND取得可能試験中で、今年後半にINDを申請し、その後臨床試験を開始する予定です。また、それ以前の段階として、遺伝子編集技術を使って、いわゆる低免疫性膵島を作製していますが、これも免疫抑制剤が不要になるアプローチです。

VX-880の第I/II相臨床試験は、複数の施設で稼働しています。この試験では、投与患者の登録が継続されています。本年は、より多くの患者、より長い期間の追跡調査から得られたデータを共有できるものと期待しています。

パイプラインの概要の最後に、急性痛を対象とした臨床実証試験中の新規のNaV1.8選択的阻害剤、VX-548について説明します。2021年後半に、腹部整形手術後の患者さんと、外反母趾手術後の患者さんを対象とした急性痛の概念実証試験を2本開始しました。これらの試験は用量設定、プラセボ対照試験であり、いずれもオピオイド参照群を含んでいます。腹部形成術の試験は現在、登録と投与が完了しており、外反母趾手術の試験は今後数週間のうちに完了する予定です。今期中に両試験の結果を得て、両試験の結果を合わせて発表する予定です。

それでは、スチュワートに話を移します。

スチュアート・アーバックル

ありがとう、リシュマ。今夜は、引き続き好調な業績を振り返ることができ、嬉しく思います。当社のCF事業は、第4四半期、そして2021年通年で非常に好調に推移しています。第4四半期の世界売上高は20億7,000万ドルでした。通年の売上高は76億ドルで、2020年比で22％増加しました。

米国CF製品の収益は、昨年6月の承認後、6～11歳の患者層でTRIKAFTAを発売したことが主な要因となり、2021年には10％増の53億ドルとなりました。米国外の製品売上は、2020年比66%増の23億ドルとなりました。2021年には15以上の新たな保険償還契約を締結しました。そして、これらの契約後、米国での発売の動きに合わせて、KAFTRIOとTRIKAFTAの力強い取り込みが確認されています。

2022年以降の数年間は、当社のCFTRモジュレーターで治療が可能でありながら、まだ治療を受けていない患者さんが25,000人以上残っているため、引き続き大幅な収益増加が期待されます。これらの患者さんは3つのカテゴリーに分類されます。まだ治療を開始していない患者さん。主に、当社が最近保険償還を受けた国において、発売後間もない患者さんです。これには、カナダ、スペイン、オランダなどの国々が含まれます。オーストラリアなど、まだ保険償還されていない地域の患者さん。そして最後に、継続的な適応拡大により対応することになる若年層の患者さんです。

私たちは、より若い、より若い患者さんへの対応を進め続けています。例として、つい数週間前に欧州と英国で6歳から11歳の患者さんに対するKAFTRIOの承認を確保しました。そして、これらの若年層の患者さんに対するTRIKAFTAの承認申請も、現在カナダで審査中です。そして2022年には、最近終了した第III相試験に基づいて、欧米で生後12カ月から24カ月の患者さんを対象としたORKAMBIの承認申請を行う予定です。

さらに、IND取得可能試験中のmRNAプログラムにより、現在のCFTR治療薬では対応できないが、mRNA治療薬の開発に成功すれば対応できる可能性のある、さらに5000人以上の患者さんのための医薬品開発が本格的に進展しています。

レシュマが準備した発言にあるように、最近の長期的かつ現実的なデータは、当社の競争力を著しく強化し、CF患者さんにとっての当社の医薬品の利点を浮き彫りにしています。CFのような遺伝性疾患は、患者さんが幼少期から薬を飲み始め、生涯にわたって慢性的に薬を服用するため、このような長期的かつ現実的なデータは、患者さんと医師にとって非常に重要なものです。何年もかけて、何千人もの患者さんによって生み出されたこれらのデータは、今後の治療法にとって非常に高いハードルとなります。

ここでは、嚢胞性線維症にとどまらない当社の将来の多様性を示す、極めて重要な開発段階にある、あるいは開発段階にある2つのプログラムについて、商業的観点から説明したいと思います。まず、ヘモグロビン異常症を対象としたCRISPR-Cas9ベースの遺伝子編集治療薬であるCTX001についてです。この治療薬は、年内に承認申請を行う予定です。市場機会という点では、CTX001には非常に大きな可能性があると考えています。当社は、欧米にはベータサラセミアまたは鎌状赤血球症の患者さんが15万人以上おり、そのうち約32,000人が重症であると推定しています。このうち25,000人が重症鎌状赤血球症の患者さんであり、その大多数が米国に居住しています。

米国で行われた医師の調査では、鎌状赤血球患者さんの1/4から1/3が、ブスルファンベースの治療法を用いた1回の治療で治癒が期待できるとしており、これは当社の推定する重症患者数とも一致しています。CTX001のグローバルな承認申請は今年末に予定されており、市場アクセス、患者サポート、医療専門家対応チームの構築、製造およびサプライチェーン・ネットワークの最終調整など、当社の発売準備活動は順調に進行しています。

最後に、レシュマが述べたように、今期はVX-147を主要開発品目に進める予定です。そこで、APOL1を介した腎臓病（AMKD）の機会についてコメントしたいと思います。第II相試験では、APOL1に2つの変異があり、生検によって巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）が証明された患者を登録しました。これは、APOL1阻害の臨床仮説を検証するための理想的な集団でした。APOL1を介したFSGSの患者は約10,000人である。しかし、APOL1に2つの変異があり、APOL1を主な原因とする腎臓病を持つ人々の集団は、はるかに大きく、約10万人の患者さんがいると推定されます。これが、私たちがVX-147で対処しようとする最初のターゲット集団ですので、これは数十億ドル規模の機会であると言えます。

AMKDの患者さんの診断や遺伝子型判定に関する認知度はいずれも低いです。そこで、2022年に予定されているVX-147のピボタル開発への進展と並行して、ジェノタイピングの重要性に焦点を当てながら、APOL1を介する腎臓病について治療医への認知度向上を開始することを期待しています。

最後に、私たちが最初のCF治療薬であるカリーデコの承認から10周年を迎えようとしていることをお知らせして、締めくくりとします。この10年間は、カリーデコだけでなく、CF患者さんの病気の根本的な原因を解決するための革新的な医薬品を3つ開発し、上市することができた、特別な10年間でした。2022年には、TRIKAFTA、KAFTRIOを世界中のさらに多くの患者さんにお届けする機会があり、近い将来、鎌状赤血球症やβサラセミアなど、CF以外でも変革の可能性のある複数の治療薬を商品化する可能性があることに、私は大きな期待を寄せています。

それでは、チャーリーに話を譲りたいと思います。

チャールズ・ワグナー

スチュアートさん、ありがとうございます。2021 年第 4 四半期、バーテックスは引き続き非常に好調な財務実績を示しました。第4四半期の製品総売上は20億7000万ドルで、2020年第4四半期と比較して27％増となりました。チャネル在庫が四半期ごとに変動するのは典型的なことであることに留意したいと思います。そして、2021年第4四半期は、チャネル在庫の緩やかな増加により、収益が恩恵を受けました。2022年第1四半期には、これらの在庫水準は正常化すると考えています。通年の売上は76億ドルで、2020年の62億ドルに比べ22％増加しました。2021年の収益の伸びは、海外でのKAFTRIOの好調な普及と米国でのTRIKAFTAの6対11の普及に牽引されました。また、通年の売上高は57億ドルで、TRIKAFTA、KAFTRIOは今や会社全体の収益の75%を占めるまでになりました。

その他の注目すべきマイルストーンは、米国のCF製品の売上高が初めて50億ドルを超え、米国外のCF製品の売上高が初めて20億ドルを超えたことです。当社の2021年第4四半期の研究開発費と販売管理費の合計は、2020年の5億3900万ドルに対して7億300万ドル、通年の経費は2020年の19億8000万ドルに対して23億3000万ドルとなりました。

費用の増加は、研究パイプラインへの投資、複数の中・後期臨床プログラムの推進、成長するCF事業への費用増、CTX001の商業化前活動への投資などによるものです。当社の継続的な収益の伸びと規律ある支出により、2021年の営業利益率は57％、非GAAPベースの営業利益は43億4000万ドルで、2020年と比較して24％の増加となりました。2021年の非GAAPベースの税率は21％となりました。

継続的な収益の伸びと収益性により、2021年は75億ドルのキャッシュで終了しました。また、当社の企業戦略に沿って、資本展開の最優先事項は、社内では研究開発プログラム、社外では研究開発戦略に沿った事業開発の両方においてイノベーションに再投資することです。当社は、2019年以降、共同研究および買収に約30億ドルを投資しています。さらに、同時期に希薄化を相殺するために20億ドル以上の自社株買いを行っています。

次にガイダンスです。2021年の業績は、米国におけるTRIKAFTAと世界複数国におけるKAFTRIOの好調な取り込みを反映したものです。2022年については、製品総売上高を840万ドルから86億ドルにすると予測しています。中間点では、2021年に比べて10億ドル近く、12％の成長です。当社の慣行として、このガイダンスは、すでに保険償還が確保されている国での承認済み製品に関する当社の予想を反映していることをお断りしておきます。

非GAAPベースのOpExについては、27億ドルから27億5,000万ドルの範囲をガイダンスしています。当社のイノベーション戦略に基づき、引き続き研究開発費に70%以上を充当し、前年比では、主要なプログラムを中期および後期開発段階に進めるためのパイプラインへの投資によって大きく伸びると予想しています。最後に、2022年の非GAAPベースの税率は21%から22%の範囲になると予想しています。

最後に、2021年は当社にとって非常に重要かつ成功した1年でした。より多くの患者さんを治療し、重要な長期データおよび実測データを取得し、ネクストインクラスCFTRモジュレータープログラムをフェーズIIIに進め、すべてのCF患者さんのために革新を続けることで、CFにおける当社のリーダーとしての地位を大幅に拡大しました。また、2021年の研究開発パイプラインを加速させ、複数のプログラムおよび複数のモダリティにおいて重要なデータの読み出しを得ました。財務体質をさらに強化し、業界トップクラスの営業利益率を実現しながら、社内外のイノベーションに継続的に投資することが可能になりました。最も重要なことは、これらの進歩により、2022年以降に複数のマイルストーンと大きな価値創造を実現するための基盤が整ったということです。

今年も引き続き、皆さまにご報告できることを楽しみにしています。それでは、質問をお受けします。

質疑応答

オペレーター

[オペレーターからの指示】です。］ 確かに。それでは、まず最初に、インベスター・リレーションズ担当上級副社長、マイケル・パートリッジにプログラムをお渡ししたいと思います。

マイケル・パートリッジ

オペレーターの方、ありがとうございます。Q&Aを始める前に皆さんにお知らせしたいのは、会議の音声が途切れてしまったことです。私たちは全員携帯電話を使っていますが、Q&Aを進めたいと思いますので、どうかご容赦ください。ありがとうございました。

オペレーター

[オペレーターからの指示]. 最初の質問は、ジェフリーズのマイケル・イーさんからです。

マイケル・イー

素晴らしい年末を迎えられておめでとうございます。APOL1について質問がありました。もうすぐFDAと面会し、重要な試験を開始しようとしていることは承知しています。そこであなたは、デザイン、エンドポイント、FDAから何を期待し、何を計画しているのかの両方について、何らかの考えをお持ちのはずです。主要評価項目と主要な副次的評価項目の両方について、FDAと合意することを期待しているのですが、それについて何かご意見をいただけないでしょうか。

Reshma Kewalramani

マイケル、質問と今年もよろしくお願いします。VX-147プログラムに関して、ここで議論すべき重要なポイントは、フェーズIIで私たちが行ったのは、APOL1を介した腎臓病の1つであるFSGSの研究だったという点です。APOL1を介した腎臓病全体、つまり2つのAPOL1対立遺伝子を持ち、その2つの対立遺伝子によって引き起こされる腎臓病の患者さんは、ヨーロッパとアメリカで10万人です。

では、なぜそのようにしたのでしょうか。それは、FSGSの患者さんは、タンパク尿が多く、末期腎不全への進行が早く、有効な治療法がない非常に厳しい患者さん群であるため、非常に慎重な判断が必要だったからです。このような患者さんに影響を与えることができれば、AMKDの幅広い患者さんに影響を与えることができると確信し、フェーズIIIに進むことができると考えたからです。APOL1を主成分とするFSGS患者において、標準治療に加えて47.6%のタンパク尿減少を達成したことは、素晴らしい結果です。

次の段階の試験デザインについては、マイケルが正しく指摘しているように、近いうちにFDAとの第II相終了時ミーティングを行う予定になっています。これはまだやっていないことですが、FDAとの対話は有益なものでした。

タンパク尿は、フェーズIIで測定したもので、腎臓障害の指標となります。それ自体、重要なエンドポイントです。この評価項目は、均質な蛋白尿を伴う腎臓病に対する早期承認のための規制上の評価項目となりうるということで、過去何年にもわたり、コミュニティと当局が議論してきたのです。これが1つのポイントです。

2つ目は、どのようなエンドポイントを設定するかということです。タンパク尿の話です。ハードエンドポイントは、ESRDまでの期間、GFRの低下、そして死亡です。通常、ハードエンドポイントの複合エンドポイントになります。

ですから、私たちはこの点に注目しているのです。私たちは、このプログラムにとても期待しています。近いうちにFDAと第II相終了時会議を開き、今四半期末には主要な開発を開始する予定です。ご参考になれば幸いです。

運営担当者

次の質問は、コーウェンアンドカンパニーのフィル・ナドーからです。

フィリップ・ナドー

マイケルのフォローアップをさせてください。具体的なエンドポイントについては、先ほどタンパク尿と、より臨床的な結果というコンポジットエンドポイントのお話がありました。最近、FDAの腎臓部門はサロゲートマーカーを敬遠し、より臨床的なエンドポイントに重点を置いているように思えます。そこで、主要評価項目であるタンパク尿に対する楽観的な見方について、もう少しお話しいただけますか？もしそのエンドポイントについて合意が得られたら、FDAを拘束するためにSPAを申請するのでしょうか？また、エンドポイントに基づく臨床試験を実際に行わなければならない可能性はどの程度あるのでしょうか？その場合、最終的にどのくらいの期間の試験になるのでしょうか？

Reshma Kewalramani

はい。フィル、フォローアップの質問をありがとうございました。タンパク尿がエンドポイントになる可能性などについては、フェーズIIの終了ミーティングを行えば、すぐにわかると思います。だから、推測する必要はないのです。第II相試験終了会議は近いうちに開催され、私たちはそれを知ることになります。

私が言えることは、同種の腎臓病では、蛋白尿が加速承認のための代用として認められることを、当局がもう何年も前からオープンにしているということです。そして、この発言に内在するのは......、もちろん、厳しい結果を得るためには、臨床試験を継続しなければならない、ということです。ですから、私たちがこれから行うのは、そうした会話です。

もちろん、皆さんもご存じだとは思いますが、念のため申し上げておきます。なぜなら、1つは、タンパク尿がエンドポイントを加速する可能性があるだけでなく、2つ目は、タンパク尿の程度がハードアウトカムに直接関係しているからです。ですから、タンパク尿がほぼ50％改善された場合、多くの理由から良い兆候と言えます。

運営担当者

次の質問は、カンターのアレシア・ヤングさんからです。

アレシア・ヤング

少し鎌状赤血球の話に移りたいと思います。あなた方が提出書類に向かっているのは明らかですが、願わくば、そのような提出書類にしたいのです。しかし、コンディショニング・レジメンについて、また、鎌状赤血球患者にとって負担の少ないコンディショニングを行うために、今後どのような取り組みをしていくのか、少しお話しいただけますか？

レシュマ・ケワラマーニ

はい、はい、素晴らしい質問です。Alethia、一歩下がって、CTX001プログラムの現状と、私たちが改善しようとしているコンディショニング・レジメンの方向性について、みなさんが一緒に追跡しているかどうかを確認させてください。では、現在の状況はどうでしょうか？鎌状赤血球とβサラセミアのプログラム全体で、登録が完了しました。当初の目標は、各プログラムで45人の患者でした。各試験とも定員をオーバーしたため、それ以上の患者さんを登録し、登録を完了しました。70人以上の患者さんに投薬しました。そして、私の準備発言にもあったように、今年末の申請に向けて準備を進めています。このプログラムは、ブスルファンベースの単剤ミエロエーブル療法です。この治療法は、米国と欧州の鎌状赤血球とβサルの患者さん約32,000人に適用されると考えており、そのベネフィット・リスクも考慮しています。そのうち、25,000人は鎌状赤血球の患者さんで、その大半は米国にいるはずです。

しかし、潜在的な可能性を最大限に引き出すには、米国と欧州で約15万人の患者さんがいると思いますが、そのためには、より優しいコンディショニング・レジメンが鍵になると考えています。バーテックス社には社内プログラムがあります。VCGT（Vertex Cell and Genetic Therapies）部門と呼んでいるのですが、世界的に有名なチームを採用しました。私たちのパートナーであるCRISPR社も、他の多くの学術機関やバイオテクノロジー企業とともに、コンディショニングを改善するプログラムを持っています。

アレシア、私は、この問題は必ず解決されると考えています。その理由は2つあります。1つは、私たちは生物学的な見地から判断できるということです。細胞表面のマーカーやリガンドがわかっているので、それを使って選択的に枯渇させようとする細胞の種類を追求することができます。そして2つ目は、この種のアプローチ、つまりより穏やかな条件付けのレジメンは、鎌状赤血球やベータサールを超えた腫瘍学への応用が可能であるということです。ですから、この問題は必ずや解決されると信じています。

司会

次の質問は、バンク・オブ・アメリカのジェフ・ミーチャムさんからです。

ジェフリー・ミーチャム

CTX001に関しても、いくつか質問があります。1つ目は規制の観点からですが、レシュマさんは規制当局が見る必要がありそうなものを強調しますか？患者数やフォローアップの中央値といったものでしょうか。それとも、製造のスケールアップのようなものをより明確にすることでしょうか？

それから、商業的な面では、治癒的アプローチとコスト削減について考えています。償還をサポートするために、治療費に関する評価を並行して行っているのでしょうか？そのようなことです。

レシュマ・ケワラマーニ

はい、もちろんです、Geoff。まずGeoffから、そしてStuartに、規制の次のステップに関して、この病気の負担をどう見ているか、少し話してもらいます。最も重要なことは、私たちは、あなたが想像できるほとんどすべての薬事指定を両側から受けているということです。PRIME、オーファン、RMAT、これは細胞や遺伝子を用いた画期的な治療法であり、私たちは規制当局と長期にわたって議論してきたというメリットがあります。2つの未解決の項目については、おっしゃるとおりです。患者数とフォローアップの期間についてです。

製造に関するご質問ですが、Geoff、これは全体から見れば、より簡単な製造方法です。簡単という意味ではありませんが、生体外アプローチであり、Cas9酵素とガイドRNAが必要なだけなので、より簡単なのです。

CRISPR社のパートナーは、とても思慮深い人たちでした。当初から、臨床試験で使用する製造工程は、商業プログラムで使用する工程と同じになるよう計画しました。それだけでなく、臨床試験で使用している製造施設は、商業化する際に使用する予定の施設とまったく同じものなのです。つまり、すべてが計画通りに進んでいるのです。

それでは、スチュアートに疾病負担についてコメントをお願いしたいと思います。スチュアート？

スチュアート・アーバックル

Geoff、素晴らしい質問ですね。これらは明らかに生涯続く症状であり、患者さんや医療制度に大きな臨床的・経済的負担をかけています。このテーマについては、いくつかのデータが発表されています。しかし、その多くは最新のものではありません。そこで私たちは、鎌状赤血球とベータサラセミアの経済的影響について、最新の推定値を算出するよう取り組んでいます。これは非常に大きな経済効果です。

鎌状赤血球症では、血管閉塞性危機のコスト、特に入院に至った場合のコスト、患者さんが服用する他の薬物などが明らかに影響を及ぼしています。サラセミアでは、明らかに輸血の負担がありますし、鉄キレート療法やその他の支持療法など、輸血のために患者さんが必要とする追加的なケアもあります。ですから、私たちは鎌状赤血球症やサラセミアの経済的・社会的負担の最新の推定値を作成することに取り組んでおり、CTX001のような一回で治る治療法の費用対効果を実証するための重要な要素となるでしょう。

オペレーター

次の質問は、RBCキャピタルマーケッツのブライアン・エイブラハムズからです。

ブライアン・エイブラハムズ

四半期、そして年間とおめでとうございます。糖尿病治療薬「VX-880」の最初の患者さんから、非常に有望なデータが出たことは明らかですね。このようなアプローチでは、患者ごとにどの程度の一貫した効果が期待できるのでしょうか？また、患者さんの登録を続けていく中で、安全性プロファイルについて全体的にどのように感じていますか？また、半量投与から全量投与に移行する際の狙いは何でしょうか？より迅速な反応 -- これまでよりもさらに迅速な反応 -- を生み出すことでしょうか。それとも、いくつかの主要パラメータの完全な正常化に向かう可能性があるのでしょうか。

Reshma Kewalramani

そうですね、いい質問です。いくつも質問がありますね。このプログラムはどのように進行していくのか、そして、フル用量になったときに何を期待できるのか、ということです。

ご存知のように、ブライアン、このデータで本当に重要なのは、最初の患者さんのデータを共有した理由は3つあります。ひとつは、半量投与であるにもかかわらず、内因性C-ペプチドレベルを見ると、この患者さんは30年来の糖尿病で、内因性インスリンを全く作っていないことを思い出してください。この結果は非常に印象的でした。もうひとつはヘモグロビンA1Cですが、インスリンの量が実に有意に減少していたことが、この結果を共有するきっかけになりました。このような結果は、この分野では見たことがありません。

一貫性に関して、私たちがここで目指しているのは、この病気の機能的な治療法です。ですから、患者さんには一貫して、C-ペプチドの上昇、ヘモグロビンA1Cの減少、外因性インスリンの除去まではいかないまでも、改善が期待されます。

安全性プロファイルに関しては、すでに共有されているデータについてだけコメントします。そして、私が準備した発言で述べたように、この治療法は忍容性が高いのです。そして重要なのは、ヘモグロビンA1Cの減少について考えるとき、患者さんが低血糖に悩まされないことについて考えなければなりませんが、それが起きなかったことです。この患者さんは、定期的な手術期間中、重度の低血糖に悩まされることなく過ごしています。

では、今後の展望として、私たちは何を見据えているのでしょうか？この試験は、複数の施設で稼働しています。より多くの患者を登録し、より多くの患者を投与したいと考えています。完全投与に踏み切るのは、治癒を目指すからです。死体膵島移植の歴史と経験を見ると、細胞の質と量は反応の持続性に非常に関係しています。

オペレーター

次の質問は、ゴールドマン・サックス証券のサルヴィーン・リヒターさんからです。

サルヴィーン・リヒター

この四半期に発表された2つのフェーズII急性痛プログラムについて、前進させるためのハードルはどの程度でしょうか？また、別途、資本配分計画についてお聞かせください。

レシュマ・ケワラマーニ

はい、もちろんです、Salveenさん。まず、痛みの研究から始めましょう。1つは軟部組織の痛みのモデルである腹壁形成術で、もう1つは "硬組織 "の痛みのモデルとされる外反母趾の切除術で、2つの急性痛の研究を行っています。どちらの試験も非常によく似たデザインです。プラセボ対照群、オピオイド対照群を設けた用量設定試験である。

私たちがここで本当に求めているのは、オピオイドの副作用を伴わない治療的な鎮痛です。そして、明らかに最も重要なのは、中毒性の可能性です。VX-548は、中枢神経系にNaV1.8の受容体が存在しないため、安全性と中毒性の欠如に関して、非常に高い信頼性を持っていることは、言うまでもありません。

1つは、遺伝学的に検証されたターゲットであること、2つは、薬理学的に検証されたターゲットであること、そして、VX-150のデータは、急性痛、神経因性痛、筋骨格痛などに対してポジティブな概念実証をしたことを覚えていると思います。これが私たちが期待していることであり、548プログラムに対する私たちの見方なのです。

資本配分についてですが、サルヴィーン、私たちは資本配分戦略について一貫して、社内外のイノベーションに資本を投入することが最大の価値創造につながると考えています。私たちは、社内でのイノベーションに今ほど投資したことはありません。VX-147の第II相試験の結果や、主要開発品目への移行は、その成果です。

先ほどお話した疼痛プログラムにおける2つのフェーズII試験や、CFにおけるVX-121/561/tezacaftorプログラムのフェーズIIIは言うに及ばず、VX-147もその成果が出ています。また、セマ社買収による事業開発への投資や、VX-880プログラムによる早期とはいえ本当に素晴らしい結果もご覧いただけると思います。

今後も同じことが期待できます。当社の戦略はうまくいっており、今後も社内外のイノベーションに投資していくことになると思います。

運営担当者

次の質問は、UBSのコリン・ブリストウからです。

コリン・ブリストウ

四半期決算と22年度の好調な業績見通しにおめでとうございます。この場をお借りして恐縮ですが、私たちは明らかに競合他社のCFトリップに近づきつつあります。競合他社の脅威のレベルについて、あるいはその欠如について、具体的にどのような安心感を与えてくれるのか、教えてください。

それから、1型糖尿病治療薬の880についてですが、カプセル化装置では、線維化と血管形成の問題を克服したとおっしゃっていましたね。このデバイスには、薬剤溶出コンポーネントがあるのでしょうか？

レシュマ・ケワラマーニ

はい、コリンさん、お言葉とご質問をどうもありがとうございました。まず1型糖尿病をやって、それから戻ってCFのランドスケープをやりましょう。

それでは。患者番号1の結果と、完全投与への進展について少しお話しましたが、なぜそのようなことをするのか、私たちの本当の目標は何か、もう一度言いますが、私たちはこの病気の機能的治癒を前倒しで実現しようとしているのです。もうひとつ、この最初の患者の結果が非常に重要なのは、同じ細胞、まったく同じ細胞が、セル・プラス・デバイス・プログラムに使われている細胞だからです。そして、この細胞プラスデバイス・プログラムは、現在、INDを取得するための研究スペースに入っており、今年中にINDを申請する予定です。

カプセル化についてのコメントは控えめにします。しかし、私が言えることは、このデバイスは、血管新生と酸素と栄養の交換、インスリンの行き来、グルコースの感知を可能にし、かつ免疫系を排除できるように特別に構成されているということです。また、材料だけでなく、形状も重要です。そして、大型動物モデルを含むこれまでの研究から、異物反応や、酸素供給と細胞への栄養供給を適切に行うことができないという歴史的な合併症を克服していることがわかります。

CFの現状については、以前にもお話しましたが、今日のCFの現状を見ると、TRIKAFTAが非常に高いハードルを設定したに過ぎないということを思い出してください。今日、世界中のより多くの患者さんが、かつてないほどVERTEX CFTRモジュレーターによる治療を受けています。そして、その大半はTRIKAFTAによるものです。

TRIKAFTAの臨床試験データは驚くべきものです。臨床試験結果のppFEV1が14％であったことは記憶に新しいと思います。しかし、肺機能の急性変化だけではありません。準備した発言でお話ししたように、TRIKAFTAは現在、主要臨床試験から96週間のフォローアップ試験による長期データを有しています。その結果、長期にわたって平均肺機能が低下していないことがわかりました。これは、あらゆるCFTRモジュレーターで初めてのことです。さらに、CFレジストリの実データもあります。移植、肺増悪、死亡など、本当に重要な指標に改善が見られます。これらを総合すると、TRIKAFTAと競合する薬があるとすれば、臨床試験でTRIKAFTAと真っ向から対決しなければならない、ということになるのです。121/561/tezacaftorで行っているのは、まさにこれです。121/561/tezacaftorで行っているのは、まさにそれです。そして、長期的なデータも必要です。それを持っているのはバーテックス社だけです。そして、TRIKAFTAの最も進んだ競合品は、私たちの121/561/tezacaftorで、これはすでに第III相試験に入っています。

運営者

次の質問は、Truist Securities の Robyn Karnauskas 氏からです。

ロビン・カルナウスカス

では、本当に簡単なものです。548についてですが、その新しい分子は、神経障害性疼痛に作用する能力があるのでしょうか？今回、その分子の試験は行わなかったようですが。それから1型糖尿病のプログラムですが、ViacyteとCRISPRが持っている編集胚性幹細胞プログラムについて、患者データが出る予定です。そのデータを見たときに、編集したプログラムが免疫抑制剤なしで機能するかどうか、どのように読み取ることができるのでしょうか？

細胞株とiPS細胞株、あるいは細胞株と比べると、編集プログラムはあまり分化していない可能性がありますよね。ですから、編集したプログラムを免疫抑制剤なしで使用する可能性について、私たちが期待すべき読み方、あるいはそのデータをどう見ているのかを理解したいのですが。

Reshma Kewalramani

ロビン、本当に素晴らしい質問ですね。まず、神経因性疼痛について548番から質問させていただき、次に1型糖尿病について質問させてください。

先ほど説明したように、NaV1.8軸はエキサイティングなものです。遺伝子レベルでの検証はもちろん、VX-150による薬理学的検証でも、急性痛だけでなく神経因性疼痛でも良好な結果が得られており、私たちにとってエキサイティングなターゲットです。ですから、VX-548は神経障害性疼痛に有効であると期待しています。

急性痛はその名の通り短時間の痛み症候群ですが、神経障害性疼痛は慢性的な疾患状態です。そのため、前臨床データ、必要な作業、まとめるべきパッケージが異なり、今、それをやっているところです。しかし、NaV1.8軸とそのターゲットが、神経障害性疼痛に重要な役割を果たすと私は期待しています。そして、その最も明確な根拠として、NaV, 150の結果を挙げています。

免疫系を回避するために編集された、完全に分化した同種異系のインスリン産生膵島細胞を手に入れる可能性についての質問ですが、ここで最も重要なことは、細胞を持っていなければならないことです。実は、編集の問題ではありません。実は編集の話ではなく、装置の話です。市販の免疫抑制剤のことでもありません。これらは免疫システムから細胞を守るための3つの異なる方法ですが、実際には細胞に関することなのです。インスリンを作る同種異系の完全分化した膵島細胞を持ち、この細胞を工業的に大量に作ることができるのはバーテックス社だけなのです。そして、この細胞を免疫システムから守るために、複数のアプローチに取り組んでいます。VX-180 -- 880は既成の免疫抑制剤を使用します。VX-264は...私たちはVX-264と呼んでいます。これは、細胞を免疫システムから保護するためのデバイスを使用する、細胞プラスデバイスプログラムです。そしてもちろん、細胞を編集するプログラムもあります。しかし、重要なのは細胞なのです。

運営者

次の質問は、ウェルズ・ファーゴのMohit Bansalさんからです。

モヒート・バンサル

こちらこそ、おめでとうございます。VX-147についてもう1つお願いします。APOL1を介した腎臓病は、タンパク尿が重要なマーカーとなりますが、その均質性についてはどの程度理解されていますか？このような患者さんでは、遺伝子検査が日常的に行われていないため、このような質問をしています。FDAがFSGSからより広範なAPOL1を介した腎疾患に飛躍するためのゲートファクターとなり得るデータの欠如があるかどうかを理解しようとしているのです。

Reshma Kewalramani

はい。Mohit、どうもありがとうございました。それでは、APOL1を介した腎臓病の背景について少しお話しさせてください。そして、検査数が少ないこと、患者さんに検査を受けてもらうためにもっと努力しなければならないことについては、おっしゃるとおりです。しかし、ご存知のように、APOL1を介した腎臓病のように、患者さんに提供できる治療法がない病気の場合、患者さんや医師のモチベーションは、当然ながら、何もできないのに遺伝子診断を受けようとは思わないでしょう。

では、APOL1の話はごく最近のことなのですね。アフリカ系の患者さんに見られる大量の腎臓病、タンパク尿性腎臓病が、APOL1を介した腎臓病であることが分かってきたのは、ほんの10年、12年ほど前のことなのです。これは、ここ10〜12年の間にわかってきたことです。

この病気の均質性は明らかであり、明白とさえ言えるでしょう。というのも、蛋白尿を伴う腎臓病で、APOL1対立遺伝子が2つある人に見られるからです。それがこのグループを定義する方法です。つまり、APOL1対立遺伝子を2つ持っていることが、その根底にあるのです。タンパク尿があり、APOL1対立遺伝子が2つある患者とそうでない患者について、研究が行われています。APOL1対立遺伝子が2つある場合、予後は一様に悪く、腎臓病の進行も早いのです。これが均質性です。

ここで、これはよく知られていることなのだろうか、という疑問も出てきます。これはよく理解されているのでしょうか？というのも、遺伝学そのものに対する理解はかなり新しいものなので、教育的な取り組みが行われており、それは私たちが行っていることの一部でもあるのです。私たち自身、VX-147に付随する503c診断薬の開発に取り組んでおり、患者や医師と協力して、診断の裏付けが取れるように努力しているところです。

オペレーター

次の質問は、BMOキャピタル・マーケッツのエヴァン・セイガーマンからです。

エヴァン・セイガーマン

レシュマさん、ひとつお願いします。腎臓専門医としての先生の見解ですが、腎臓病の進行度を測る指標として、EGFRはどの程度重要なのでしょうか？また、タンパク尿の変化で同じ測定値を確認することができるのでしょうか？

レシュマ・ケワラマーニ

そうですね、とてもいい質問です。VX-147がもたらす希望は、本当に斬新なもので、腎臓のコミュニティにとって大きな意味を持つものです。なぜそう言えるかというと、この病気は、私たちが理解している数少ない遺伝的に定義された腎臓病の1つだからです。そして、遺伝的に引き起こされる腎臓病に対して、腎臓病の根本的な原因をターゲットにする、最初の、いや、最初の精密医療アプローチのひとつなのです。

タンパク尿とGFRの間には関係があります。GFRは腎臓の機能を表す指標ですよね？私たちがよく知っているppFEV1が肺機能の指標であるのと同じように。そして、その関係はこうです。タンパク尿は腎臓の障害を測定します。膜の片側に留まっているはずのタンパク質が、尿の中に漏れ出していることが分かります。それが進行すると、次は腎臓の機能指標であるGFRが低下してきます。そして残念なことに、その次の段階は、腎臓の機能が低下し続け、移植や透析、あるいは死亡に至るのです。つまり、これらは非常に関連性の高い指標なのです。個々には重要な指標ですが、総合すると患者さんの経過を知る上で非常に重要な指標だと思います。

しかし、臨床的に言えば、タンパク尿のある腎臓病の患者さんを診るとき、私たちは臨床で何をしようとしているのでしょうか。なぜなら、タンパク尿と移植、透析、死亡という厳しい結果には明らかな相関関係があるからです。

マイケル・パートリッジ

オペレーター、あと2つ質問をお受けします。

オペレーター

確かに。次の質問は、OppenheimerのHartaj Singhさんからです。

ハルタイ・シン

ここでスチュアートに質問します、レシュマさん、ちょっと休憩です。Stuart、嚢胞性線維症についてですが、嚢胞性線維症で今年末までに90億ドル近い売上をあげることになりますね。その時までに人口の2/3から75%に浸透させるのですね。モデナのアプローチとは別に、当社のCFTRで90%以上の普及率を達成することは可能でしょうか。

また、鎌状赤血球症やβサラセミアの承認を得たとして、どのように普及が進むとお考えでしょうか。つまり、最初のうちはウェアハウスがあるのでしょうか？ないのでしょうか？また、取り込みはまだ研究段階でしょうか？どんなことでもお聞かせください。

スチュアート・アーバックル

ハルタイ、ありがとうございます。2022年のガイダンスは、チャーリーが準備発言で述べたように、84億ドルから86億ドルです。これは、2021年に米国で6～11のTRIKAFTAを発売し、米国外でも多くの償還契約を獲得したことから、2022年に向けての勢いを反映したもので、この勢いとすでに償還契約がある国々をガイダンスに織り込んでいます。

しかし、おっしゃるとおり、CFTRモジュレーターの恩恵を受けられる可能性があるにもかかわらず、まだ治療を受けていないCF患者さんは、25,000人以上います。これらの患者さんは、3つのカテゴリーに分類され、私たちが対処できることが証明されているので、その大部分を獲得できると確信しています。

まず1つ目は、償還協定を結んでいる国でも、まだ治療が開始されていない患者さんです。これは、私たちが上市の初期段階にあるためで、オランダやスペインのような国々を考えてみてください。

2つ目のカテゴリーは、規制当局の承認は得ているものの、まだ保険償還が行われていない国です。オーストラリアのような国々を考えてみてください。

3つ目のカテゴリーは、カリーデコやオルカンビで実証された若年層の患者さんですが、私たちの製品はどんどん若年層に向けて開発することができます。

TRIKAFTAは米国で6歳から11歳まで、KAFTRIOはEUと英国で6歳から11歳まで承認されており、さらに若い患者さん向けの開発を検討しています。ですから、今後数年間で、25,000人の患者さんの大部分を獲得できると確信していますし、それが今後数年間の大きな収益成長の原動力となるでしょう。

さらに、ご指摘のとおり、CFTRモジュレーターが効かない5,000人以上の患者さんがいます。そのような患者さんには、mRNA治療で対応したいと考えています。そして、レシュマが準備発言で述べたように、私たちはこの治療で良い進歩を遂げました。ですから、私たちには大きな自信があります。CFのフランチャイズは今後数年間、大きく成長する可能性があります。

鎌状赤血球や輸血性サラセミアの患者層については、やはり非常に大きな機会があると見ています。Reshmaが述べたように、米国とEUの間には約3万2,000人の重症患者さんがいます。ですから、これらの重症患者さんを治療するだけでも、数十億ドル規模の大きなビジネスチャンスがあると考えています。明らかに、これは異なるタイプの疾患です。これは異なるタイプの治療法なので、CFで見たような取り込み曲線は考えられません。CFのように劇的に変化することはないでしょう。しかし、重度の鎌状赤血球やサラセミア患者には、数十億ドル規模のビジネスチャンスがあると見ています。

司会

それでは、最後にグッゲンハイム証券のデビッド・チャトパディヤイさんからご質問をいただきます。

デブジット・チャトパディヤイ

VX-147に戻り、3つの質問をしたいと思います。その1、早期承認のためのタンパク尿減少の閾値について、当局からシグナルがありましたか？その2、もし私があなたの以前のコメントを理解しているならば、ハードエンドポイントは同じ試験で収集され、サブパートエッジをフル承認に変換するのでしょうか？3、APOL1蛋白尿の高リスクの腎臓病患者も、ダブルヒットするのでしょうか？また、FSGSと同じ速度でESRDに進行するのでしょうか？

Reshma Kewalramani

はい、Debjitさん、AMKDの147プログラムについて、重要かつ関連性の高い3つの質問をいただきました。そこで、このような形でお答えしたいと思います。147プログラムについて、また、APOL1対立遺伝子が2つあり、タンパク尿を伴う腎臓病を持つ10万人の人々に対応できるような、極めて重要な開発のターゲットについてお話します。ですから、ダブルヒット仮説は良い指摘です。それは「発症のリスクがある」場合の話です。私たちが話している人たちは、すでに病気を持っています。

2つ目の質問は、蛋白尿に関するもので、早期承認のためのサロゲートエンドポイントとして使用する可能性と、ハードエンドポイントという観点から、これらの試験をどのように行うかということに関連する質問です。先ほども申し上げましたが、私たちはまだ第II相試験の終了報告会を行っていません。近いうちに開催されるでしょうから、その時にはプログラムの詳細をお伝えできると思います。しかし、一般的に、タンパク尿が早期承認のエンドポイントになる場合の試験のやり方は、同じ試験で行われます。試験は継続され、GFRの変化、ESRDまでの時間、死亡の複合エンドポイントに進みます。このようにして、ハードエンドポイントを収集するのです。

マイケル・パートリッジ

なるほど。オペレーター、どうもありがとうございました。今晩は、投資家向け広報チームにお集まりいただき、ありがとうございました。また、ご質問があればいつでもご連絡ください。では、これでお引き取りください。ありがとうございました。

オペレーター

本日のカンファレンスにご参加いただいた皆様、ありがとうございました。これでプログラムは終了です。これにて終了とさせていただきます。ごきげんよう。