COVID-19ワクチン接種後の心筋内炎症。心筋内生検で証明されたケースシリーズ

2022年11月9日 18:27

MDPIオープンアクセスジャーナル
ジャーナル IJMS Volume 23 Issue 13 10.3390/ijms23136940

元記事はこちら。

by Christian Baumeier 1,*,Ganna Aleshcheva 1,Dominik Harms 1,Ulrich Gross 1,Christian Hamm 2,3,Birgit Assmus 3ORCID,Ralf Westenfeld 4,Malte Kelm 4,Spyros Rammos 5ORCID,Philip Wenzel 6ORCID, Thomas Münzel 6ORCID,アルブレヒト・エルセッサー 7,Mudather Gailani 8,Christian Perings 9,Alae Bourakkadi 10,Markus Flesch 11,Tibor Kempf 12,Johann Bauersachs 12,Felicitas Escher 1,13,14ORCID とHeinz-Peter Schultheiss 1

1 心臓診断・治療研究所、IKDT GmbH、12203ベルリン、ドイツ
2 ケルクホフ心臓センター、心臓病学部門、61231 Bad Nauheim、ドイツ
3 Universitätsklinikum Gießen und Marburg, 35391 Gießen, Germany 循環器・血管学部門
4 ハインリッヒ・ハイネ・デュッセルドルフ大学循環器・呼吸器・血管内科（ドイツ・デュッセルドルフ、40225
5 オナシス心臓外科センター、176 74 アテネ、ギリシャ
6 マインツ大学医療センター循環器科、55131マインツ、ドイツ
7 オルデンブルク病院循環器科（ドイツ、26133オルデンブルク
8 Frankenwaldklinik, 96317 Kronach, Germany
9 St. Marien-Hospital, 44534 Lünen, Germany 循環器科
10 内科、循環器科、老年医学と緩和医療科、Gemeinschaftsklinikum Mittelrhein gGmbH、56727 Mayen、ドイツ
*
Author to the correspondence should be addressed.
アカデミックエディター Loredana Frasca and Steven Fiering
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(13), 6940; https://doi.org/10.3390/ijms23136940
Received: 2022年4月8日 / 改訂：2022年5月20日 / 受理：2022年6月21日 / 発行：2022年6月22日

(本論文は、特集「自己免疫と移植におけるT-制御細胞」に属しています）

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要　旨
　

　2021年初頭からCOVID-19ワクチン接種に反応した心筋炎が報告されている。特に、若い男性では、mRNAベースのワクチン投与後に心筋炎のリスクが上昇することが確認されている。最初の疫学的解析や多くの症例報告で潜在的な関係が調査されたにもかかわらず、心内膜生検（EMB）で証明された症例は限られている。
ここでは，駆出率低下（LVEF = 30（14-39）％）を伴い，コミルナティ®（ファイザーバイオテック）（n = 11），ヴァクセブリア®（アストラゼニカ）（n = 2）およびヤンセン®（ジョンソン＆ジョンソン）（n = 2）のワクチン接種後に心筋炎の臨床症状が疑われた患者15人のEMBの病理学的包括分析結果を報告します．免疫組織化学的EMB分析により、15人中14人の患者で心筋の炎症が認められ、病理組織学的診断はDallas基準による活動性心筋炎（n=2）、重症巨大細胞心筋炎（n=2）、炎症性心筋症（n=10）であった。

重要なことは、すべての患者において感染性の原因が除外されていることである。SARS-CoV-2スパイク蛋白は9人の患者の心筋細胞にまばらに検出され、CD4+およびCD8+T細胞などの炎症マーカーの差分分析から、ワクチンによって引き起こされた炎症反応は自己免疫学的起源である可能性があることが示唆された。
本研究では、COVID-19ワクチン接種と心筋炎症の発生との決定的な因果関係は証明できないが、時間的な関連性を示唆するデータが得られた。心臓内でのSARS-CoV-2スパイク蛋白の発現とCD4+リンパ球浸潤の優位性は、ワクチン接種に対する自己免疫反応を示している。
キーワード COVID-19、ワクチン接種、SARS-CoV-2、Comirnaty、Vaxzevria、Janssen、炎症性心筋症、心筋炎、巨細胞性心筋炎

1. はじめに

　COVID-19 mRNA（メッセンジャーRNA）ワクチンの合併症として，心筋炎や心膜炎が報告されている．2021年4月にPfizer-BioNTechワクチンに対する心筋炎が初めて観察されて以来[1]、COVID-19ワクチン接種と心筋炎・心膜炎の発生との関係を示す多数の症例報告が発表されている[2,3,4,5,6,7,8]。
一方、大規模な疫学調査により、COVID-19ワクチン関連の心筋炎の多くは、mRNAベースのワクチンの2回目接種後の若い男性（年齢の中央値21歳）で発生していることが明らかになっています[9]。ほとんどの症例（76.8%）がファイザー・バイオテック社のワクチン（Comirnaty®）に反応し、4分の1（23.2%）がモデナ社のワクチン（Spikevax®）を接種しています。総症例数にもかかわらず、心筋炎の一般的な発生率はSpikevax®を受けた患者で高いことが示されました（被験者1万人当たりの心筋炎の追加症例数は1.3～1.9（Spikevax®）、0.26～0.57（Comirnaty®）） [10]（※1）。その結果、多くの国の当局が、30 歳以下の人々に対して Spikevax® の代わりに Comirnaty® を使用するよう推奨しました。
COVID-19ワクチン接種後の心筋炎の徴候は通常2週間以内に発現し［11,12］、臨床症状は一般に心機能の障害なしに速やかに緩和される［13］。COVID-19ワクチン関連心筋炎の発生率は全体的にわずかであり、罹患した患者は短期的な合併症がなく、早い回復を示すが、心筋炎は注意深く監視する必要がある憂慮すべき副作用である。
発表されている症例の多くは、心臓磁気共鳴画像法（cMRI）と検査評価に基づいている一方 [2,3,4,5,6,7] 、心筋内膜生検（EMB）で証明された症例は限られています [8,14,15]. ここでは、SARS-CoV-2ワクチン接種後に心筋炎が疑われた患者15名のEMBを包括的に解析し、ワクチン接種と心筋炎症の発生との間に、軽度の炎症性心筋症から重度の活動性心筋炎や巨大細胞性心筋炎までの時間的関係を明らかにする。

2. 結　果

　入院時の患者の特徴、臨床像、検査所見を表1に示す。重要なことは、全例でSARS-CoV-2ワクチン接種に伴う心筋炎が疑われたことである。左室駆出率（LVEF）の中央値は30（14-39）％であった。解析対象は18歳から68歳までで、性別は男性が多かった（9/15、60％）。患者はすべて白人であった。ワクチンの種類、発症、臨床的疑い、臨床経過は、今回のコホートで大きく異なっている（表1）。
表1. 患者の特徴、ワクチン接種に関するデータ、臨床所見、EMBに基づく診断。

EMBはすべてE遺伝子に特異的な配列を用いてSARS-CoV-2に対して陰性であった[16]。パルボウイルスB19潜伏感染10例のほか，アデノウイルス，エンテロウイルス，エプスタイン・バーウイルス，ヒトヘルペスウイルス6などのウイルス性病原体は，生検においてnested-PCRおよびqRT-PCRで検出されなかった（Table 2）．15名の患者から，EMB鑑別診断に基づいて，活動性心筋炎（AMC，患者1，2）2例，巨大細胞心筋炎（GCMC，患者3，14）2例，炎症性心筋症（DCMi）9例，拡張型心筋症（DCM，患者12）1例が診断された．症例の大半（11/15, 73%; AMC = 2; GCMC = 1; DCMi = 8）はコミルナティ® mRNAワクチンに関連しており、4例（27%）はVaxzevria®（DCMi = 1; DCM = 1）およびヤンセン®（AMC = 1; DCMi = 1）ベクターワクチンに関連していました。症状の発現は、Comirnaty®では0～56日（中央値14日）、Vaxzevria®では1～14日（中央値7.5日）、Janssen®では14～28日（中央値21日）とばらつきがありました。
表2. 生検所見。ウイルス学的解析には、SARS-CoV-2、パルボウイルスB19（B19V）、エンテロウイルス、アデノウイルス、ヒトヘルペスウイルス6およびエプスタインバーウイルスからのゲノムの検出が含まれます。免疫組織化学的解析には、CD3+、CD4+、CD8+ T細胞、CD45R0+ Tメモリー細胞、LFA-1+ リンパ球、MAC-1+ マクロファージ、パーフォリン+ 細胞障害性細胞、HLA-DR+ 提示細胞、 ICAM-1+ および VCAM-1+ 内皮細胞接着分子、および SARS-CoV-2 spike proteinの検出を含んでいる。すべての炎症マーカーはデジタル画像解析により定量化され、それぞれ細胞/mm2または面積%として描かれている。Spike proteinは発現なし（-）またはまばらな発現（+）で評価した。コミルナティ®群では男性が多かったが（8/11、73％）、ベクターワクチン接種後に心筋炎を疑ったのは主に女性であった（ヤンセン®：1/2、ヴァクセヴリア®：2/2）。平均年齢は，コミルナティ®ワクチン接種者が34歳（28～46歳），ヴァクセブリア®ワクチン接種者が64歳（61～66歳），ヤンセン®ワクチン接種者が38歳（35～42歳）であった（表1）。
全例で重度の左室不全（LVEF≦45％）が突然発症し、ほとんどの患者で呼吸困難、胸痛、呼吸数減少、運動能力低下などの症状が追加されました（表1）。心臓MRIのデータが得られたのは6名で、そのうち4名（患者2、4、5、11）は心筋炎の兆候を示さず、2名（患者8、9）は活動性心筋炎の典型的な兆候を示した（Table 1）。5人の患者は、心不全（患者5と8、いずれもDCMi）と劇症型心原性ショック（患者14、GCMC）を含む重度の合併症を示し、2人の患者（患者2と3、それぞれAMCとGCMC）は集中治療室への入院前に蘇生を余儀なくされた（表1）。トロポニン、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）、クレアチニンキナーゼ（CK）、C反応性ペプチド（CRP）などの心臓および炎症性バイオマーカーの検査データは不均一で、15人中12人で上昇した（Table 1）。
免疫組織化学的EMB分析では、14/15人の患者で炎症マーカーの存在が増加した（図1、表2）。1名の患者のみ、一貫して炎症細胞のレベルが低く、DCMの診断に適合していた（患者12、図1、表2）。心筋に炎症がある他のすべての患者は、炎症の程度が軽度から重度に至るまで、多様なパターンの炎症マーカーを示した。炎症が証明された14人の患者から、9人（64％）がCD3+ T細胞の浸潤の上昇を、12人（86％）がCD45R0+ Tメモリー細胞とLFA-1+ リンパ球の増加を、11人（79％）がMAC-1+ マクロファージとHLA-DR+ プレフォーミング細胞の増加を示し、パーフォリン+ 細胞障害細胞の増加を示した者はいなかった（図1、表2）。細胞接着分子ICAM-1とVCAM-1は、それぞれAMC（患者2）とGCMC（患者14）を除く全患者で正常であった（表2）。さらに免疫組織化学的解析の結果、2名の患者の心臓組織でSARS-CoV-2スパイク蛋白が陽性であることが判明した。特に、15例中9例では、スパイク蛋白はまばらな細胞（心筋細胞）に検出された（図2、表2）。さらに、活動性心筋炎（患者1、2）、巨細胞性心筋炎（患者3、14）、DCMiの1例（患者9）を除き、CD4+-T細胞対CD8+-T細胞の比率は≧1であり、観察された炎症は主に自己免疫学的由来であることが示された（図3,表2）。
Ijms 23 06940 g001 550Figure 1. COVID-19ワクチン接種後に心筋炎が疑われた患者の心内膜生検における炎症評価のためのヘマトキシリン・エオジン（H＆E）染色、および免疫組織化学染色の代表的な画像。免疫組織化学的に検出したCD3+ T細胞、CD45R0+ Tメモリー細胞、LFA-1+リンパ球、MAC-1+マクロファージ、パーフォリン+細胞障害性細胞およびHLA-DR+活性化T細胞は、（A）炎症性心筋症（DCMi.）の診断を受けた患者において、（B）炎症性心筋症の診断に使用した。患者4、コミルナティ®ワクチン）、（B）急性心筋炎（AMC、患者2、コミルナティ®ワクチン）、（C、D）巨大細胞性心筋炎（GCMC、患者14、ヤンセン®ワクチン、患者3、コミルナティ®ワクチン。巨細胞性心筋炎（GCMC、患者14、ヤンセン®ワクチン、患者3、コミルナティ®ワクチン、HおよびE染色で巨細胞を矢印で示す）。免疫組織化学的染色はデジタル画像解析により定量化し、表2に各患者の染色を示す。倍率200倍。スケールバー50μm。

図2. COVID-19ワクチン接種後の心臓組織におけるSARS-CoV-2スパイクタンパク質の証拠。(A-C) コミルナティ®（パネルAおよびB、患者5および10）またはヴァクセブリア®（パネルC、患者13）投与後にDCMiと診断された患者のEMBにおけるSARS-CoV-2スパイクタンパク質の代表的免疫組織化学染色像。(D）SARS-CoV-2陽性の心臓組織を陽性対照とした。倍率400倍。スケールバー20μm。
Ijms 23 06940 g003 550図3. COVID-19ワクチン接種に反応する炎症性心筋症は、CD4+ T細胞によって支配されている。(A-C）それぞれComirnaty® （パネルAおよびB、患者6および10）またはVaxzevria® （パネルC、患者13）ワクチン接種後に炎症性心筋症（DCMi）と診断された患者からの心内膜生検におけるCD4+/CD8+ T細胞の代表免疫組織化学染色像。免疫組織化学的染色はデジタル画像解析により定量化し、CD4対CD8比を各患者について表2に描いている。倍率400倍。スケールバー20μm。

3. 考　察

　今回，COVID-19ワクチン接種後に心筋炎が疑われた患者14/15例（93％）において，EMBで心筋炎が確認された．そのうち4名が急性心筋炎（活動性心筋炎，巨細胞性心筋炎を含む），10名が炎症性心筋症（DCMi）と診断された．1名の患者のEMBに炎症が認められなかったのは，サンプリングエラーで説明できるかもしれない．発症は0日から56日と幅があり、これまでの疫学的知見の範囲内であった[17]。心筋炎との因果関係は不明であるが，最も関連性の高いウイルス病原体（SARS-CoV-2を含む）の分子診断により，感染性の理由は排除されていた．10/15例（67％）でB19Vの潜伏ウイルスゲノムを検出したが，これらの患者ではB19Vの活性転写は確認されなかった．B19Vはヒトの心臓で最も頻繁に検出されるウイルス種であり、心筋炎症への寄与、ひいては患者の長期転帰への寄与は、その転写活性に大きく依存している[18,19]。したがって、同定されたB19V潜伏感染症がこれらの患者の心筋炎症の原因である可能性は低い。
心筋炎／心筋炎症の原因としてウイルス感染が除外されているため、自己免疫学的なメカニズムが説明できるかもしれない。COVID-19 mRNA ワクチンが免疫亢進を引き起こすメカニズムとして，スパイクタンパク質抗体と心筋収縮タンパク質との交差反応性，mRNA免疫反応性，ホルモンの関与が議論されている [20]．今回のコホートでは、15人中9人の患者でSARS-CoV-2スパイク蛋白が心筋細胞上に発現していることが確認された。したがって、ワクチンによってコードされたスパイク蛋白は心臓に到達し、そこで炎症反応を引き起こし、心筋炎やDCMiを発症させる可能性があるようである。以前のマウスのデータでは、mRNAワクチン接種後にスパイク蛋白が心筋内に発現することが示されたが[21]、ヒトのデータは少ない。興味深いことに、5例（AMC = 2、GCMC = 2、DCMi = 1）を除いて、CD4+ Tリンパ球の数はCD8+ T細胞の数と同じかそれ以上であった。急性心筋炎では、CD4とCD8の比率がCD8+ T細胞側にシフトすることが知られており[22]、AMCとGCMC患者におけるCD8+細胞の上昇を説明するものである。しかしながら、CD4+ T細胞は自己免疫性心筋炎の主要なドライバーであると考えられているので[20]、我々のデータは、ワクチン誘発性心筋炎はCD4+ T細胞の過剰浸潤の結果であり、したがって、自己免疫性心筋障害の潜在的ドライバーであるという考えを支持している。さらに、HLA-DRの発現は、明らかな炎症を有する14人中11人（79％）で増加していた。HLAクラスII領域はいくつかの自己免疫疾患と強く関連していることから[20]、ワクチン接種に応じたHLA-DRの誘導は、ワクチン接種後の心筋炎症への自己免疫学的寄与を支持するものであった。心筋炎関連ウイルスの感染により、心臓（微小）血管内皮の接着分子ICAM-1とVCAM-1の発現が上昇する[23]。AMCの患者（患者2）とGCMCの患者（患者14）以外に、どの患者もICAM-1とVCAM-1のレベルの増加を示さず、観察された炎症の非感染性起源を支持した。パーフォリンを介した心臓の損傷は、ウイルス性[24,25]と急性特発性心筋炎[26]に関与していることが知られている。興味深いことに，どの患者もパーフォリン+細胞の増加を示さず，COVID-19ワクチン接種後の細胞障害事象の寄与はないことが示された．さらに、LVEFが低下した患者におけるperforin+細胞に関するデータは、perforin+心臓浸潤の欠如が、自然なLVEFの改善と関連していることを示している[23]。したがって、ワクチン関連心筋炎患者のほとんどについて記述されているように、心機能の改善が想定される[13]。
EMB診断の中でも、非侵襲的な画像診断技術は、COVID-19-ワクチン関連心筋炎を識別するために使用されている。
したがって，ワクチン関連心筋炎患者のほとんどについて記述されているように，心機能の改善が想定される[13]．
EMB診断法の中で、非侵襲的な画像診断法がCOVID-19-ワクチン関連心筋炎を特定するために使用されている[2,3,4,5,6,7]。T2強調比、Lake Louise基準内の早期ガドリニウム増強、後期ガドリニウム増強などのcMRIマーカーのほか、ソマトスタチン受容体ポジトロン断層撮影／コンピュータ断層撮影（PET／CT）がCOVID-19ワクチン接種後の心筋炎診断に適用されている[27]。しかし，心臓画像診断法は，重度の心筋炎については有用であるが，限られた情報しか得られないため，軽度の炎症やウイルスの持続性との関連付けができない．今回の症例では、cMRIで心筋の炎症を検出できたのはわずか33.3％（2/6）であることが明らかになった（表1）。したがって、EMBは、ウイルス性および炎症性心筋症の診断における確実な基準であり続けている。　　

研究の限界
　本研究には、得られた結果を解釈する際に考慮しなければならないいくつかの限界がある。第一に、対照群がないこととケースシリーズの観察的性格のために、因果関係を仮定したり確立したりすることはできない。心筋炎症の他の原因は除外されているが、今回の症例では、ワクチンによる炎症反応を直接示す証拠はない。第二に、COVID-19ワクチン接種後に心筋炎が疑われる症例を選択的に選び、同時にEMBを使用したため、ワクチンによる心筋炎／炎症性心筋症の発生率を決定することはできない。第三に，この多施設共同研究の対象となったすべての患者について，拡大した臨床データが不足しており，臨床データおよび評価は異なる医師から収集されたものである．最後に、ワクチンの種類や1回目または2回目の接種後の発症時期が症例によって異なるため、比較は困難である。

4. 材料と方法

4.1. 患者および臨床検査
この多施設共同研究には、11の異なるクリニックから合計15人の患者（年齢中央値38（31-52）歳、男性9人）を対象とした。すべての患者について，COVID-19ワクチン接種と心筋炎症状の発現の時間的関係から，担当医がワクチン接種後の心筋炎を臨床的に疑った．全例に臨床検査，心エコー，心電図を含む主要臨床検査を実施し，一部の患者（n＝6）には心臓磁気共鳴画像法（cMRI）を追加した[28]．さらに、各患者からEMBを入手し、組織学、免疫組織化学、分子ウイルス学などのルーチンワークアップのために、心臓診断治療研究所（IKDT、ベルリン、ドイツ）に送付した。EMBを実施する決定は、原因不明の心不全と重度の左室不全の突然の発症という設定に基づいて、主治医によって行われた[29]。冠動脈疾患および心筋機能不全の他の可能性のある原因は、すべての患者においてEMBの前に血管造影により除外されている。左室駆出率（LVEF）はシンプソン法による心エコー検査で決定した。すべての数値データは中央値および四分位範囲で表示される。

4.2. EMBの分子ウイルス学的解析
EMBを回収した直後に，サンプルをRNAlater溶液に移し，核酸を安定化させた（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA）。Gentra Puregene Kits (Qiagen, Hilden, Germany)により，製造者の指示に従って全DNAを抽出した[16]．TRIzol Reagent (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) を用いて Total RNA の分離を行い，その後 DNAse 処理 (Promega, Walldorf, Germany) を行い，High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) と random hexamer primers (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) を用いて cDNA 合成した [19]．次に、パルボウイルスB19（B19V）、エンテロウイルス（コクサッキーウイルスB3およびエコーウイルスを含む）、アデノウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）などのウイルスゲノムの検出は、先に述べたように、ネステッドPCR（ネステッドポリメラーゼ連鎖反応）および定量逆転写酵素（qRT-PCR）で達成した [19,30]．　

4.3. 組織学、免疫組織化学およびデジタル画像解析
　組織学的検査は、標準的な手順に従い、ヘマトキシリン・エオジン（H＆E）およびトリクロム染色で染色したホルマリン固定、パラフィン包埋標本を用いて実施した[31]。活動性心筋炎は、組織形態学的なDallasの基準に従って診断した[32]。炎症性浸潤の確認と定量化のために、免疫組織化学染色をRNAlater固定、凍結包埋したEMBに対して、先に述べたように実施した[31]。心筋の炎症は、白血球が14個以上存在することによって診断された。
心筋の炎症は、欧州心臓病学会（ESC）のポジションステートメント[33]に従い、CD3+ T細胞の存在を伴う白血球の≧14個により診断した。さらに、CD11a+/LFA-1+リンパ球（閾値≧14個/mm2）、CD11b+/MAC-1+マクロファージ（閾値≧40個/mm2）、CD45R0+Tメモリー細胞（閾値≧50個/mm2）、パーフォリン+細胞障害細胞（閾値≧2.9個/mm2）およびHLA-DR+提示細胞（閾値≧4.6面積％）を決定した。さらに、CD4+対CD8+ T細胞の比率を分析した。組織と内皮の活性化は、細胞間接着分子1（ICAM-1、閾値≧2.8面積％）と血管細胞接着分子1（VCAM-1、閾値≧0.08面積％）の発現によって測定された。すべての免疫組織化学マーカーは、先に述べたように、デジタル画像解析を用いて定量化した[23]。SARS-CoV-2スパイクタンパク質の検出は、適切な抗体（GeneTex、1A9、GTX632604；1：100）を用いてパラフィン包埋EMB上で行った[34]。SARS-CoV-2 qRT-PCR が確認された患者の剖検心臓組織を陽性対照として使用した。

5. 結論

　本研究は，SARS-CoV-2ワクチン接種後に心筋炎が臨床的に疑われた患者15人のEMBによる診断をまとめたものである．15例中14例に心筋の炎症が認められ，炎症性心筋症から活動性心筋炎，重症巨細胞性心筋炎に至るまで，様々な心筋炎が確認された．今回の所見からワクチン接種と心筋炎症の発生との因果関係を立証することはできないが、スパイク蛋白の心筋検出、CD4+ T-cell優位の炎症、時間的関係の緊密さから、ワクチンが引き金となった自己免疫反応を主張するものである。
　

著者による貢献
概念化、C.B.、F.E.、H.-P.S.、方法論、C.B.、G.A.、D.H.、形式分析、C.B., G.A, D.H.およびU.G.；調査、C.B., G.A., D.H., U.G., C.H., B.A., R.W., M.K., S.R., P.W., T.M., A.E., M.G., C.P., A.B.., M.F., T.K., J.B. and F.E.; 執筆-原案作成, C.B.; 執筆-レビューおよび編集, C.B.; 資金獲得, G.A., F.E. and H.-P.S. All authors have read and agree for the published version of the manuscript.

資金提供
本研究は，欧州地域開発基金（EFRE）が設立したインベストメントバンク・ベルリン（IBB）のProFIT助成金（助成番号10169096，10169098，10169028）により実施されたものである。

インスティテューショナル・レビュー・ボード声明
本試験はヘルシンキ宣言に基づき実施され、キャンパス・ベンジャミン・フランクリン・シャルイテ・ベルリンの施設審査委員会により承認されました（EA4/236/20, 27 December 2020）。

インフォームド・コンセントの表明
本研究に参加したすべての被験者からインフォームドコンセントを取得した。

データの利用可能性に関する声明
すべての著者は、本研究の結果を裏付けるすべての関連データが論文に記載されていることを確認した。　

謝辞
Susanne Ochmann, Kitty Winter, Jenny Klostermann, Katrin Errami (IKDT Berlin), Hannes Jarmuth (Charite Berlin)の熟練した技術的支援に感謝する。さらに、SARS-CoV-2陽性対照を提供してくれたUniversity Heart and Vascular Center HamburgのDirk WestermannとDiana Lindnerに感謝する。

利益相反
著者らは、利益相反を宣言していない。資金提供者は、研究のデザイン、データの収集、分析、解釈、原稿の執筆、結果の公表の決定において、いかなる役割も担っていない。

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欧州医薬品庁会議ファーマコビジランスリスク評価委員会（PRAC）2021年11月29日～12月2日ハイライト. オンライン公開：https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-29-november-2-december-2021（2022年4月1日アクセス）。

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