マック技報_20TR02
マックエンジニアリング株式会社・技報担当
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１．生産現場（工場）の連続フロー合成
ラボにおいて有機合成を行っていると、生産現場（工場）でも（サイズは異なるものの）ラボ用と同じ形状の器具（例：フラスコ、分液ロート、ロータリーエバポレーター、蒸留塔、吸引漏斗、等）が使われているだろうと、ついつい思いがちですが、これは大きな間違いです。このような思い違いはよくある話で、学問的に比較的近いと思われる（純粋）化学と化学工学の間でさえ、大きな（認識の）隔たりがあります。
例えば、下記の書籍を少し見て頂ければ、すぐに気が付くと思いますが、機能・原理は同じでも、生産にふさわしい形状の装置が使われていますし、ラボでは見たことがない装置もたくさんあります。生産現場では、安全第一はもちろんですが、自動化、省力化、効率化が図られているため、撹拌羽根ひとつをとってみても、ラボでは、なかなか目にすることがない形状をしています。
1)はじめての化学工学 ISBN-10: 4621078844 ISBN-13: 978-4621078846
2)化学工学概論 ISBN-10: 4407337419 ISBN-13: 978-4407337419
連続フロー合成についても、同様です。上記の「はじめての化学工学」の3ページには、生産現場で通常使われている「反応装置の種類」が3種類（回分反応器、連続式槽型反応器、連続式管型反応器）記載されています。これら3種類の中で、連続フロー合成に使われているものが、連続式槽型反応器、連続式管型反応器です。つまり、「生産現場では、連続フロー合成は珍しくない」のです。さらに、分液ロート、ロータリーエバポレーター、蒸留塔、吸引漏斗、等に相当する設備もまた、連続フロー化されているのです。ただ、「ラボにおいては、これまであまり見かけなかった（全然無かったわけではない）だけ」ということを認識して下さい。
《one point》
回分反応器 batch reactor
通常の有機合成で使用する反応器（フラスコ）です。
連続式（撹拌）槽型反応器 continuous stirred tank reactor (CSTR)
例えば、汎用樹脂メーカーの工場で使われています。「化学工学概論」の267ページに、この形式のブタジエン重合反応装置が記載されています。
撹拌反応槽が1槽であっても、複数（多段）連続していても、試薬の投入と抜き出しをそれぞれ連続して行う方式をCSTRと呼びます。
また、さらに、「はじめての化学工学」の64ページには、理論的に「10段以上のCSTR」と「PFR」は、滞留時間分布がほぼ同じ（ざっくり言えば、同じ実験感覚で反応に使えるという意味）旨が記載されています。
連続式管型反応器 plug(or piston) flow reactor (PFR)
例えば、石油化学コンビナートで使われています。一般的に、連続フロー合成と言えば、こちらの形式をイメージします。
２．連続フロー合成用実験道具のあれこれ PFR編
一般的に、連続フロー合成と言えば、マイクロ流路を備えたマイクロリアクター（PFRの代表格）でしょう。最近では、触媒（特に、不斉接触水素還元用）をカラムに充填したカラム（パイプ）型リアクターが多くなりました（Natureに記載文献あり）。また、カラムよりも細いチューブ型リアクターが、光反応によく使われています（Org. Synth.に記載文献あり）。その他にも、チューブインチューブ型リアクターやスタティックミキサーがあり、選ぶのに困るほど多種多様です。現に、東京理化器械カタログ（2020-2021版）に4タイプ、ワイエムシイに4タイプ、あります。
また、加熱・冷却はもちろん、加圧、電磁波（マイクロ波、UV-VIS）、超音波、電解セルとの組み合わせも可能です。
材質も多種多様です。各リアクターごとに選択枝が異なりますが、金属（ステンレス316L、チタン、ハステロイ、ニオブ、タンタル）、セラミック（アルミナ、ジルコニア、炭化ケイ素）、ガラス（ホウケイ酸、石英）、フッ素樹脂（PTFE、PFA、FEP、ETFE、PCTFE）、フッ素樹脂以外のエンジニアリングプラスチック（PEEK、POM、PPS）等から選択できます。
このPFRは、（中和反応など）比較的速い反応を得意としています。一方、（エステル化反応など）反応時間が数時間かかるような反応については、ひと工夫もふた工夫も必要です。
温度制御しやすいなどメリットがとても多いPFRですが、「（マイクロ）流路が詰まる（閉塞する）可能性のあること」が最大のデメリットです。
なお、「連続フロー合成は初めて」という研究者にお薦めしたいPFRは、以下のとおりです。もし流路が閉塞しても分解洗浄できて、比較的安価なものです。ただし、このPFRを1個持っていれば連続フロー合成が「何でもできる」というわけではありません。あくまでも、「慣れる」、「初期検討する」、「当たりをつける」、「傾向を確認する」、等を主目的として使って下さい。
◎ワイエムシイ社PFR
「ミキサーとミキサーハウジング（組み合わせ）」
・ミキサー Hadar（Y字型） （接液部）材質：PTFE 流路サイズ（幅×深さ）：0.5mm × 0.5mm ワイエムシイ型番：KC-M-Y-P
・ミキサハウジング 材質：アルミ ねじ規格：M6 ワイエムシイ型番：YMC-P-0030-01
【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記PFRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ（長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する）
材質：PFA 外径：1/16インチ（1.58mm）内径：0.5mm 長さ10m
例 HPLC配管用PFAチューブ アズワン品番：2-9421-01
チューブカッター
例 クリーンカッター アズワン品番：1-2183-01
ナット&フェルール
材質：POM（ナット）、ETFE（フェルール） ねじ規格：M6
例 IDEX・フランジレスフィッティング（1/16インチチューブ用） エムエス機器型番：P-207X（ナット）、P-200NX（フェルール）
ルアーコネクター（チューブをシリンジに接続するための部品）
材質：ETFE ねじ規格：M6
例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番：P-680
ディスポーザブルシリンジ
材質：PE、PP 筒先：ルアーロック 容量：24mL
例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番：1-2387-04
シリンジポンプ（2台）
標準タイプ（送液専用）
例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番：YSP-101
背圧弁（BPR：Back Pressure Regulator）
接液部材質：PTFE 圧力調整範囲：0〜1.0MPa ねじ規格：M6
例 フローケミストリー用小型背圧弁 DFC型番：FC-BPV-100
○マックエンジニアリング社PFR
「2相流タイプ 流路プレート付マイクロリアクター」
接液部材質：316L、石英ガラス ねじ規格：1/4-28UNF
・Y字型プレート 材質：316L 流路サイズ（幅×深さ）：0.5mm × 0.5mm
【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記PFRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ（長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する）
材質：PFA 外径：1/16インチ（1.58mm）内径：0.5mm 長さ10m
例 HPLC配管用PFAチューブ アズワン品番：2-9421-01
チューブカッター
例 クリーンカッター アズワン品番：1-2183-01
ナット&フェルール
材質：POM（ナット）、ETFE（フェルール） ねじ規格：1/4-28UNF
例 IDEX・フランジレスフィッティング（1/16インチチューブ用） エムエス機器型番：P-201X（ナット）、P-200NX（フェルール）
ルアーコネクター（チューブをシリンジに接続するための部品）
材質：ETFE ねじ規格：1/4-28UNF
例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番：P-628
ディスポーザブルシリンジ
材質：PE、PP 筒先：ルアーロック 容量：24mL
例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番：1-2387-04
シリンジポンプ（2台）
標準タイプ（送液専用）
例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番：YSP-101
背圧弁（BPR：Back Pressure Regulator）
接液部材質：PTFE 圧力調整範囲：0〜1.0MPa ねじ規格：M6
例 フローケミストリー用小型背圧弁 DFC型番：FC-BPV-100
※この背圧弁のねじ規格はM6です。チューブ接続には、別途、M6用のナットとフェルールが必要です。
例 エムエス機器型番：P-207X（ナット）、P-200NX（フェルール）
《one point》
ねじ規格について
ラボ用フローリアクターであれば、以下の2種類（ともにISO規格）が主流です。とても似ていますが、無理に使わないようにして下さい。無理やり押し込むと、ねじ山が潰れて液漏れが生じ、時には大事故に繋がりますので。
・M6 メートルねじのひとつ。外径6mm、ピッチ1mmのねじ山を持つ。
・1/4-28UNF ユニファイ（インチ）ねじのひとつ。外径1/4インチ（6.35mm）、ピッチ約0.9mm（=1インチ当たり28本）のねじ山を持つ。
【参考資料】
・エムエス機器 フィッティング＆アクセサリーカタログ
・図解入門 よくわかる 最新 ねじの基本と仕組み ISBN-10: 4798026204 ISBN-13: 978-4798026206
・トコトンやさしいねじの本 ISBN-10: 4526064769 ISBN-13: 978-4526064760
3．連続フロー合成用実験道具のあれこれ CSTR編
生産現場では珍しくないCSTRですが、ラボ用フローリアクターとしては選択肢が少ないので、いくつか具体的に列挙します。
・AM technology社 Coflore ACR
・メトラー・トレド社 パーソナル自動有機合成装置 EasyMax
・Asynt社 fReactor （朝日交易ラボ）
・マックエンジニアリング社 マイクロスケールCSTR （東京理化器械）
上記4リアクターは、いずれも複数の槽を連続化した（多段階）リアクターです。
また、PFRと同様、加熱・冷却はもちろん、加圧、電磁波（マイクロ波、UV-VIS）との組み合わせも可能です。
材質については、各リアクターごとに選択枝が異なりますが、PFRより選択枝が少なくなります。金属（ステンレス316L、ハステロイ、ニオブ、タンタル）、ガラス（ホウケイ酸、石英）、不浸透性黒鉛（トーカベイトTK11）、フッ素樹脂（PTFE、PFA、FEP、ETFE、PCTFE）、フッ素樹脂以外のエンジニアリングプラスチック（PEEK、POM、PPS）等から選択できます。
このCSTRは、（エステル化反応など）反応時間が数時間かかるような反応を得意としています。また、（中和反応など）比較的速い反応についても、おおむね良好です。さらに、高分子生成、蒸留（留出）、還流、結晶析出、固体触媒をともなう反応も可能です。
閉塞しにくく、連続晶析さえ可能であるなどメリットが多いCSTRですが、「（残念ながら）あまり普及していないこと」が最大のデメリットでしょう。
なお、「連続フロー合成は初めて」という研究者にお薦めしたいCSTRは、以下のとおりです。分解洗浄できて、比較的安価なものです。ただし、上記推薦PFRと同様、このCSTRもまた、あくまでも、「慣れる」、「初期検討する」、「当たりをつける」、「傾向を確認する」、等の目的で使って下さい。
◎マックエンジニアリング社CSTR
「マイクロスケールCSTR」
接液部材質：PTFE ねじ規格：1/4-28UNF
【その他の必需品】※特に、ねじ規格には注意して下さい。
上記CSTRを使って連続フロー合成をする際の必需品
チューブ（長さ10mのものをチューブカッターで切断して使用する）
材質：PFA 外径：1/8インチ（3.17mm）内径：2.17mm 長さ10m
例 ナフロンPFA-HGチューブ フロンケミカル型番：NR7032-013
チューブカッター
例 クリーンカッター アズワン品番：1-2183-01
ナット&フェルール
材質：POM（ナット）、ETFE（フェルール） ねじ規格：1/4-28UNF
例 IDEX・フランジレスフィッティング（1/8インチチューブ用） エムエス機器型番：P-301X（ナット）、P-300NX（フェルール）
ルアーコネクター（チューブをシリンジに接続するための部品）
材質：ETFE ねじ規格：1/4-28UNF
例 IDEX・クイックコネクトルアーアダプター エムエス機器型番：P-628
ディスポーザブルシリンジ
材質：PE、PP 筒先：ルアーロック 容量：24mL
例 オールプラスチックスディスポーザブルシリンジ アズワン品番：1-2387-04
シリンジポンプ（2台）
標準タイプ（送液専用）
例 YSPシリーズシリンジポンプ ワイエムシイ型番：YSP-101
チューブポンプ（1台）
標準タイプ チューブケース：ねじ可変式 使用チューブ：上記ナフロンPFA-HGチューブ フロンケミカル型番：NR7032-013
例 ペリスタルティックチューブポンプ 東京理化器械型番：MP-2000
※ただし、ナフロンPFA-HGチューブの掛け方にはコツがあります。通常の掛け方では有機溶媒を送液できません。次回のマック技報にて詳しく紹介します。
今回はこれまで。
次回は、CSTRによる連続フロー合成におけるチューブポンプの使い方など、使い方を中心に発信する予定です。
《訂正箇所》
【2020/4/30付】
「3．連続フロー合成用実験道具のあれこれ CSTR編」⇒【その他の必需品】⇒ナット&フェルール
（正）例 IDEX・フランジレスフィッティング（1/8インチチューブ用）
（誤）例 IDEX・フランジレスフィッティング（1/16インチチューブ用）